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Archivi del mese: maggio 2014

Perché l’ortica punge?

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“…che dall’ortica del pericolo si coglie il fiore della sicurezza.”

(W. Shakespeare – Enrico IV – parte 1, atto II, scena 3)

Il post di oggi è spirato ad una storia vera… purtroppo. Si tratta della vicenda che narra del doloroso incontro tra me ed un poco accogliente cespuglio di ortiche.

Mi trovavo in escursione nella contea del Wiltshire nell’Inghilterra meridionale. Una splendida località non lontano da Avebury, patrimonio dell’UNESCO per possedere il cerchio di pietre neolitico più grande d’Europa. Per questo motivo, oltre ad essere meta di turisti e curiosi, Avebury è una fonte inesauribile di miti e leggende che ne fanno un luogo di culto per i gruppi di moderni pagani (o neopagani).

Alcuni monoliti che compongono il cerchio di pietre di Avebury.

Alcuni monoliti che compongono il cerchio di pietre di Avebury.

Proprio mentre mi stavo godendo la bellezza del paesaggio ed il tiepido sole della primavera inglese ecco che il mio piede si inabissa in un punto dove avrebbe dovuto esserci solido terreno, affondando fino al ginocchio in un cespuglio di ortiche. I pantaloni lunghi mi hanno protetto le gambe, ma la maglietta a maniche corte non è risultata altrettanto efficace ed il risultato finale è stato questo:

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Non ricordavo il tempo di prendermi una simile urticata e, dopo la prima mezzora di intenso dolore (il bruciore è durato comunque per un giorno intero) mi sono ripreso e ho affrontato la sventura con il mio solito spirito zen: qualsiasi esperienza, che sia relativamente positiva o negativa per noi, può sempre insegnarci qualcosa.

Quindi, una volta recuperato l’uso del braccio sinistro ed avendo esaurito i santi a cui dedicare il mio sfogo mi è sorta spontanea la domanda: perché l’ortica punge? O meglio, come fa l’ortica a pungere?

Credo sia evidente che questo non sia altro un meccanismo di difesa evoluto dalla pianta, quello che mi interessa è capire come fa a provocare tutto quel dolore e tutti quei rigonfiamenti.

Ma andiamo con ordine introducendo questa pianta così poco affabile.

Con il termine ortica ci si riferisce genericamente alle piante della famiglia delle Urticaceae e del genere Urtica. Le due specie più note sono l‘Urtica dioica e l‘Urtica urens. È una pianta molto diffusa e nota fina dall’antichità per le sue numerose proprietà che si declinano in numerose applicazioni, dalla cucina alla fitoterapia.

Urtica dioica (fonte: Wikipedia)

Urtica dioica (fonte: Wikipedia)

Il nome ortica deriva dal latino “urere” che significa “bruciare”. La reiterazione del nome all’interno della sua tassonomia (Urticaceae, Urtica, urens) lascia intendere come la caratteristica distintiva e poco piacevole di questa pianta non sia certo passata inosservata.

La forza urticante dell’ortica è data dai tricomi, sottilissimi peli che coprono sia le foglie che i fusti. Utilizzo il suffisso intensivo “sottilissimi” perché ciascun pelo è effettivamente formato da una singola cellula allungata e specializzata.

Immagine ingrandita dei tricomi di un'ortica. Ciascun pelo è formato da una singola cellula allungata. (fonte: Wikipedia)

Immagine ingrandita dei tricomi di un’ortica. Ciascun pelo è formato da una singola cellula allungata. (fonte: Wikipedia)

Le pareti laterali dei tricomi sono rafforzate da minerali di calcio mentre la punta è silicata, pronta a spezzarsi per liberare le sostanze contenute all’interno della cellula.

Ma quali sono le sostanze che vengono iniettate da questi minuscoli aghi ipodermici?

Le sostanze contenute nei tricomi sono principalmente istamina, serotonina, acetilcolina e acido formico.

La componente principale, l’istamina, è uno dei mediatori dell’infiammazione. In genere contenuta in alcuni globuli bianchi (granulociti basofili) e nelle piastrine, l’istamina promuove la vasodilatazione a livello locale e aumenta la permeabilità dei vasi sanguigni permettendo ai globuli bianchi di uscire dal circuito sanguigno per raggiungere la zona traumatizzata e infetta.

L’istamina quindi provoca il gonfiore dell’infiammazione attivando i meccanismi immunitari della cute.

Un’altra sostanza contenuta nei tricomi delle ortiche è la serotonina, noto e diffuso neurotrasmettitore. Se iniettata a livello locale è in grado di stimolare le terminazione nervose responsabili della percezione del dolore. E questo è esattamente quello che fa l’ortica mentre si difende dalla nostra goffa invadenza.

L’acetilcolina, invece, è un altro neurotrasmettitore ben conosciuto. Anzi, in verità si tratta il primo neurotrasmettitore ad essere individuato nella storia e valse un Nobel per la Medicina nel 1936. A livello di iniezione locale il suo effetto è probabilmente legato alla vasodilatazione e alla contrazione muscolare.

L’acido formico, infine, deve il suo nome alle formiche che lo producono all’interno del proprio corpo come sistema di difesa urticante.

Abbiamo visto quindi che i tricomi delle ortiche contengono un bel cocktail di sostanze differenti, e per questo un singolo trattamento (per esempio contro l’istamina) può risultare non completamente efficace. Davvero subdole queste ortiche…

Tuttavia esistono numerosi metodi per tentare di alleviare la sofferenza e ridurre gli effetti della puntura.

Il metodo più “naturale” e immediato, per esempio, è quello di fare impacchi con foglie di piantaggine o di acetosa, due piante che possono contribuire a ridurre il dolore e che tendono a crescere in prossimità delle ortiche stesse.

Plantago lanceolata, nota come piantaggine. Tende a crescere vicino alle ortiche. Impacchi fatti con le foglie macerate possono aiutare ad alleviare il dolore. (fonte: Wikipedia)

Plantago lanceolata, nota come piantaggine. Tende a crescere vicino alle ortiche. Impacchi fatti con le foglie macerate possono aiutare ad alleviare il dolore. (fonte: Wikipedia)

Tra le cose da non fare, invece, troviamo grattarsi e strofinare la parte colpita. Questo infatti non fa che rompere ulteriormente gli aghi già infilzati nella pelle, spingendoli ancora più in profondità ed incrementando il rilascio delle sostanze irritanti. È quindi più saggio fare impacchi con acqua ossigenata o composti basici come il sapone. Inoltre la rimozione degli aghi può essere agevolata usando del nastro adesivo a mo’ di ceretta. Potete trovare altri rimedi contro le ortiche a questo LINK.

Alla fine la morale dell’avventura è che non tutto il male vien per nuocere, il mio braccio si è ripreso in una giornata, l’ortica è viva e vegeta (e magari intimamente soddisfatta di essersi difesa così bene dalla mia goffa aggressione) ed ho anche imparato qualcosa di nuovo. In futuro starò più attento e sicuramente non guarderò più un’ortica con gli stessi occhi.

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La nascita di un farmaco: i test clinici.

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Dai pannolini agli integratori, dalle creme per la pelle alle lozioni per i capelli, quanti spot televisivi esordiscono con “Test clinici dimostrano che…”?  Ma che cos’è esattamente uno test o studio clinico? Ed in che modo gli studi clinici sono coinvolti nella nascita di un nuovo farmaco?

Con il termine studio clinico s’intende genericamente

“uno studio su volontari umani volto a rispondere a specifici quesiti di salute” (“A research study in human volunteers to answer specific health questions” fonte: clinicaltrial.gov).

Gli studi clinici possono essere classificati in numerose categorie in base a diverse caratteristiche quali lo scopo dello studio, il tipo di gruppo studiato, le modalità con le quali lo studio viene realizzato, ecc. Con un’ampia generalizzazione, però, gli studi clinici possono essere divisi in due gruppi principali:

–          Studi epidemiologici nei quali si studia una particolare patologia e tutte le variabili ad essa collegata (incidenza, diagnosi, eziologia, terapia…). Uno studio epidemiologico può, ad esempio, indagare la correlazione causale tra una malattia ed un presunto agente patogeno.

–          Studi farmacologici chiamati in gergo clinical trial o trial clinici volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci che hanno precedentemente superato la sperimentazione preclinica.

Per riagganciarci al discorso fatto nell’ultimo post dedicato ai primi passaggi che determinano la nascita di un farmaco, in questo post ci concentreremo sulla seconda categoria di studi clinici, ovvero quei passaggi che vanno dalla fine della sperimentazione preclinica fino alla commercializzazione del farmaco finale.

Come visto nel post precedente se una molecola passa tutti i test di efficacia e sicurezza in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli animali) può passare alla fase di sperimentazione su volontari umani.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

In questo post ci concentreremo sui trial clinici che testano su volontari umani le molecole che hanno passato la rigida scrematura dei testi preclinic.

Storicamente le prime linee guida riguardanti la sperimentazione di farmaci sull’uomo vengono fatte risalire al medico persiano Avicenna ed al suo “Canone della Medicina”  risalente al lontano 1025. Ciononostante uno dei primi (se non il primo in assoluto) trial clinici risale al 1747 quando il medico scozzese James Lind dimostrò l’efficacia dell’acido ascorbico (vitamina C) nella cura dello scorbuto.

Lo scorbuto, comune tra i marinai ai tempi di Lind, è  determinata da una carenza di vitamina C. Lind individuò la terapia efficace grazie alla prima applicazione di un metodo sperimentale di verifica delle cure: egli divise un equipaggio di marinai malati in sei gruppi distinti. A ciascun gruppo somministrò diverse sostanze (tra le quali sidro, acqua di mare e aceto) e notò che l’unico gruppo a mostrare un’effettiva guarigione era quello provvigionato con due arance ed un limone.

Ritratto del medico scozzese James Lind (1716-1794), padre dei moderni trial clinici ed esperto di igiene. (fonte: Wikipedia)

Lo studio di Lind, per quanto efficace, è di per sé molto elementare rispetto ai moderni trial clinici. Soprattutto perché realizzato senza conoscere effettivamente la natura delle molecole testate. Lind ebbe il merito di individuare negli agrumi un alimento efficace contro lo scorbuto, ma non seppe mai quale fosse la sostanza direttamente coinvolta nell’effetto benefico.

Fu infatti solo nel 1937 (quasi duecento anni dopo!) che il fisiologo ungherese Albert Szent-Györgyi vinse il premio nobel per i suoi studi sulle cavie che portarono all’identificazione dell’acido ascorbico come il principio attivo, la molecola fondamentale, in grado di curare lo scorbuto.

Molecola di acido ascorbico (Vitamina C). Il principio attivo in grado di curare lo scorbuto (fonte: Wikipedia)

I moderni trial clinici, a differenza di quello di Lind, non partono da zero ma sono preceduti dalla lunga selezione della sperimentazione preclinica. Delle migliaia di candidati iniziali solo una manciata di molecole arriva alla sperimentazione sull’uomo (è bene ricordare che questo non è un indicatore di scarsa efficacia del processo ma piuttosto una conseguenza dell’elevata selettività e severità dei test). Se all’origine del processo avevamo 10mila molecole candidate all’inizio dei trial clinici ci troviamo con si e no 5 molecole da testare, con l’obiettivo finale di avere una singola molecola in grado di diventare un farmaco commercializzabile.

Un trial clinico può durare anche 8 anni o più e si divide in 3 fasi principali (più un’eventuale Fase Zero 0 preliminare). Una molecola candidata deve necessariamente passare attraverso queste fasi in modo progressivo e può venire scartata in qualsiasi momento.

–          FASE I: condotta su un piccolo gruppo di volontari sani (tra 20 e 100 persone) serve a valutare la sicurezza del farmaco ed il suo comportamento all’interno del corpo. In questa fase si cerca di determinare la dose massima che non determini gravi effetti avversi in modo da invididuare la dose terapeutica efficace. Si studiano inoltre l’assorbimento del farmaco ed eventuali interazioni con il cibo (Food effect).

–          FASE II: in questa fase si inizia a studiare il farmaco sui pazienti e non più su volontari sani. Il gruppo di studio è più ampio rispetto alla Fase I ma rimane ancora relativamente piccolo (100-300 individui). Con questo passaggio si determinano le dosi massime e minime e si valuta l’efficacia terapeutica del composto che viene confrontato con un placebo o con farmaci esistenti (rispetto ai quali dovrà dimostrarsi più efficace). Anche in questa fase vengono monitorati gli eventuali effetti avversi al fine di determinare la sicurezza del farmaco. La Fase II è un passaggio critico in quanto determina l’efficacia terapeutica e la non-tossicità direttamente sui pazienti; la percentuale di fallimento in questa fase è ancora elevata.

–          FASE III: è la fase finale, più lunga e costosa, che coinvolge il numero più alto di centri di ricerca e di pazienti (da 300 a oltre 3000). Questo è il passaggio definitivo volto a trarre le conclusioni generali sull’efficacia terapeutica e sulla non pericolosità del farmaco. In genere è consuetudine concludere almeno due trial di Fase III per ottenere l’approvazione del farmaco.

Superate queste tre fasi, insieme alle successive revisioni e valutazioni da parte degli organi di controllo, la molecola diventa un farmaco commercializzabile. Una volta immesso sul mercato il farmaco è sottoposto a farmacovigilanza (Fase IV), ovvero un monitoraggio della molecola nella popolazione. Questo permette di controllare l’efficacia e di sorvegliare la sicurezza della molecola a lungo termine ed in categorie particolari della popolazione. Nel caso si notino effetti avversi che non sono emersi nel corso delle sperimentazioni cliniche il farmaco può venire immediatamente ritirato dal mercato. Uno degli esempi più recenti è rappresentato dal Vioxx, approvato e commercializzato nel 2000 come efficace antinfiammatorio, viene ritirato 5 anni dopo in quanto associato ad un aumento del rischio di infarto e attacco di cuore.

I trial clinici sono quindi un passaggio fondamentale per l’approvazione di un farmaco ma sono, purtroppo, anche il punto della sperimentazione più controverso e manipolabile. Sono noti infatti casi di compagnie farmaceutiche che, nel nome del segreto industriale, nascondono o alterano parte dei risultati dei trial per promuovere una particolare molecola. In questo modo possono imbrogliare sulla sicurezza della molecola nascondento i dati negativi, oppure possono spacciare come più efficace un farmaco del tutto simile ai suoi predecessori.

Per questo motivo esistono campagne come AllTrials (tra i cui fondatori troviamo Ben Goldrace, già autore di libri-inchiesta di successo come “Bad Science” e “Bad Pharma”) e progetti come il portale IFPMA dedicati all’incremento della trasparenza nei trial clinici.

La totale trasparenza dei trial e la completa accessibilità ai dati raccolti dovrebbe essere un prerequisito fondamentale nel processo di produzione di un farmaco per garantire la sicurezza e la salute dei pazienti.

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