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La nascita di un farmaco: i test clinici.

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Dai pannolini agli integratori, dalle creme per la pelle alle lozioni per i capelli, quanti spot televisivi esordiscono con “Test clinici dimostrano che…”?  Ma che cos’è esattamente uno test o studio clinico? Ed in che modo gli studi clinici sono coinvolti nella nascita di un nuovo farmaco?

Con il termine studio clinico s’intende genericamente

“uno studio su volontari umani volto a rispondere a specifici quesiti di salute” (“A research study in human volunteers to answer specific health questions” fonte: clinicaltrial.gov).

Gli studi clinici possono essere classificati in numerose categorie in base a diverse caratteristiche quali lo scopo dello studio, il tipo di gruppo studiato, le modalità con le quali lo studio viene realizzato, ecc. Con un’ampia generalizzazione, però, gli studi clinici possono essere divisi in due gruppi principali:

–          Studi epidemiologici nei quali si studia una particolare patologia e tutte le variabili ad essa collegata (incidenza, diagnosi, eziologia, terapia…). Uno studio epidemiologico può, ad esempio, indagare la correlazione causale tra una malattia ed un presunto agente patogeno.

–          Studi farmacologici chiamati in gergo clinical trial o trial clinici volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci che hanno precedentemente superato la sperimentazione preclinica.

Per riagganciarci al discorso fatto nell’ultimo post dedicato ai primi passaggi che determinano la nascita di un farmaco, in questo post ci concentreremo sulla seconda categoria di studi clinici, ovvero quei passaggi che vanno dalla fine della sperimentazione preclinica fino alla commercializzazione del farmaco finale.

Come visto nel post precedente se una molecola passa tutti i test di efficacia e sicurezza in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli animali) può passare alla fase di sperimentazione su volontari umani.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

In questo post ci concentreremo sui trial clinici che testano su volontari umani le molecole che hanno passato la rigida scrematura dei testi preclinic.

Storicamente le prime linee guida riguardanti la sperimentazione di farmaci sull’uomo vengono fatte risalire al medico persiano Avicenna ed al suo “Canone della Medicina”  risalente al lontano 1025. Ciononostante uno dei primi (se non il primo in assoluto) trial clinici risale al 1747 quando il medico scozzese James Lind dimostrò l’efficacia dell’acido ascorbico (vitamina C) nella cura dello scorbuto.

Lo scorbuto, comune tra i marinai ai tempi di Lind, è  determinata da una carenza di vitamina C. Lind individuò la terapia efficace grazie alla prima applicazione di un metodo sperimentale di verifica delle cure: egli divise un equipaggio di marinai malati in sei gruppi distinti. A ciascun gruppo somministrò diverse sostanze (tra le quali sidro, acqua di mare e aceto) e notò che l’unico gruppo a mostrare un’effettiva guarigione era quello provvigionato con due arance ed un limone.

Ritratto del medico scozzese James Lind (1716-1794), padre dei moderni trial clinici ed esperto di igiene. (fonte: Wikipedia)

Lo studio di Lind, per quanto efficace, è di per sé molto elementare rispetto ai moderni trial clinici. Soprattutto perché realizzato senza conoscere effettivamente la natura delle molecole testate. Lind ebbe il merito di individuare negli agrumi un alimento efficace contro lo scorbuto, ma non seppe mai quale fosse la sostanza direttamente coinvolta nell’effetto benefico.

Fu infatti solo nel 1937 (quasi duecento anni dopo!) che il fisiologo ungherese Albert Szent-Györgyi vinse il premio nobel per i suoi studi sulle cavie che portarono all’identificazione dell’acido ascorbico come il principio attivo, la molecola fondamentale, in grado di curare lo scorbuto.

Molecola di acido ascorbico (Vitamina C). Il principio attivo in grado di curare lo scorbuto (fonte: Wikipedia)

I moderni trial clinici, a differenza di quello di Lind, non partono da zero ma sono preceduti dalla lunga selezione della sperimentazione preclinica. Delle migliaia di candidati iniziali solo una manciata di molecole arriva alla sperimentazione sull’uomo (è bene ricordare che questo non è un indicatore di scarsa efficacia del processo ma piuttosto una conseguenza dell’elevata selettività e severità dei test). Se all’origine del processo avevamo 10mila molecole candidate all’inizio dei trial clinici ci troviamo con si e no 5 molecole da testare, con l’obiettivo finale di avere una singola molecola in grado di diventare un farmaco commercializzabile.

Un trial clinico può durare anche 8 anni o più e si divide in 3 fasi principali (più un’eventuale Fase Zero 0 preliminare). Una molecola candidata deve necessariamente passare attraverso queste fasi in modo progressivo e può venire scartata in qualsiasi momento.

–          FASE I: condotta su un piccolo gruppo di volontari sani (tra 20 e 100 persone) serve a valutare la sicurezza del farmaco ed il suo comportamento all’interno del corpo. In questa fase si cerca di determinare la dose massima che non determini gravi effetti avversi in modo da invididuare la dose terapeutica efficace. Si studiano inoltre l’assorbimento del farmaco ed eventuali interazioni con il cibo (Food effect).

–          FASE II: in questa fase si inizia a studiare il farmaco sui pazienti e non più su volontari sani. Il gruppo di studio è più ampio rispetto alla Fase I ma rimane ancora relativamente piccolo (100-300 individui). Con questo passaggio si determinano le dosi massime e minime e si valuta l’efficacia terapeutica del composto che viene confrontato con un placebo o con farmaci esistenti (rispetto ai quali dovrà dimostrarsi più efficace). Anche in questa fase vengono monitorati gli eventuali effetti avversi al fine di determinare la sicurezza del farmaco. La Fase II è un passaggio critico in quanto determina l’efficacia terapeutica e la non-tossicità direttamente sui pazienti; la percentuale di fallimento in questa fase è ancora elevata.

–          FASE III: è la fase finale, più lunga e costosa, che coinvolge il numero più alto di centri di ricerca e di pazienti (da 300 a oltre 3000). Questo è il passaggio definitivo volto a trarre le conclusioni generali sull’efficacia terapeutica e sulla non pericolosità del farmaco. In genere è consuetudine concludere almeno due trial di Fase III per ottenere l’approvazione del farmaco.

Superate queste tre fasi, insieme alle successive revisioni e valutazioni da parte degli organi di controllo, la molecola diventa un farmaco commercializzabile. Una volta immesso sul mercato il farmaco è sottoposto a farmacovigilanza (Fase IV), ovvero un monitoraggio della molecola nella popolazione. Questo permette di controllare l’efficacia e di sorvegliare la sicurezza della molecola a lungo termine ed in categorie particolari della popolazione. Nel caso si notino effetti avversi che non sono emersi nel corso delle sperimentazioni cliniche il farmaco può venire immediatamente ritirato dal mercato. Uno degli esempi più recenti è rappresentato dal Vioxx, approvato e commercializzato nel 2000 come efficace antinfiammatorio, viene ritirato 5 anni dopo in quanto associato ad un aumento del rischio di infarto e attacco di cuore.

I trial clinici sono quindi un passaggio fondamentale per l’approvazione di un farmaco ma sono, purtroppo, anche il punto della sperimentazione più controverso e manipolabile. Sono noti infatti casi di compagnie farmaceutiche che, nel nome del segreto industriale, nascondono o alterano parte dei risultati dei trial per promuovere una particolare molecola. In questo modo possono imbrogliare sulla sicurezza della molecola nascondento i dati negativi, oppure possono spacciare come più efficace un farmaco del tutto simile ai suoi predecessori.

Per questo motivo esistono campagne come AllTrials (tra i cui fondatori troviamo Ben Goldrace, già autore di libri-inchiesta di successo come “Bad Science” e “Bad Pharma”) e progetti come il portale IFPMA dedicati all’incremento della trasparenza nei trial clinici.

La totale trasparenza dei trial e la completa accessibilità ai dati raccolti dovrebbe essere un prerequisito fondamentale nel processo di produzione di un farmaco per garantire la sicurezza e la salute dei pazienti.

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Informazioni su dariomelgari

Sono un biologo biomedico laureato presso l'Universita' degli Studi di Milano. Attualmente sono un PhD student presso la University of Bristol dove studio l'attivita' elettrica del cuore e le molecole che la modulano.

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  1. Pingback: I tempi della ricerca medica. | potenziale d'azione

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