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Come nasce un farmaco?

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Premessa: con questo post non voglio né difendere né attaccare le case farmaceutiche. L’intento di questo post è semplicemente quello di descrivere brevemente i passaggi che portano alla nascita di un farmaco.

Prima di cominciare vorrei però esprimere un paio di concetti sulla logica dell’industria del farmaco. Quando si parla di produzione di farmaci la critica principale si può riassumere con: le case farmaceutiche pensano solo al profitto.

Questa affermazione è tutto sommato vera, ma questo non implica per forza che la qualità dei farmaci sia scarsa o, peggio ancora, che aziende e medici vogliano far ammalare la gente per non rimanere senza lavoro (si sente pure questo, anche da note trasmissioni televisive, non faccio nomi). A logica sarebbe come dire che la polizia vorrebbe le strade piene di criminali o i pompieri le foreste sempre in fiamme.

Chi mi conosce sa quanto sia critico verso un sistema basato su capitalismo e consumismo, dominato dalle corporazioni. La prospettiva di un futuro distopico simile al “Brave New World” di Huxley mi fa semplicemente rabbrividire.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita  priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

D’altro canto, considerando il nostro sistema attuale, non riesco ad immaginare un modo di tutelare la salute di milioni di individui senza muovere ingenti somme di denaro. Il discorso del profitto è, come detto, vero, ma non rappresenta una critica effettiva. Qualsiasi impresa ha come obiettivo un profitto finale. Che produca olio, pasta, sigarette o smartphone qualsiasi azienda cercherà di avere un margine di profitto. Mi sembra una cosa scontata. Certo, come ci sono aziende che vendono olio scadente come extravergine esistono anche case farmaceutiche che pongono i propri interessi economici di fronte alla ricerca scientifica. I casi di aziende (farmaceutiche e non) con comportamenti criminali e spregiudicati esistono, sono documentati e, quando scoperti, i colpevoli sono giustamente perseguiti e condannati.

Questi casi, però non devono far perdere la fiducia nella ricerca. Per un medico criminale ne esistono centinaia onesti. Il fatto che possano esistere medici criminali non è un buon motivo per buttarsi tra le braccia di santoni e terapie pseudoscientifiche. Per fare un paragone spiccio: se un elettricista mi imbroglia facendomi un impianto scadente non abbandono l’elettricità in favore di barattoli pieni di lucciole; semplicemente chiamo un altro elettricista assicurandomi che sia più onesto del precedente.

Ma passiamo all’argomento principale del post.

Come nasce un farmaco?

Per comodità mi concentrerò sulle piccole molecole (come l’aspirina) e tralascerò altri tipi di farmaci come i farmaci biologici (enzimi, vaccini) o i dispositivi medici (protesi, strumentazioni diagnostiche).

Forse non tutti sanno che le grandi case farmaceutiche non sono gli unici attori nel processo di nascita di un nuovo farmaco. Laboratori indipendenti e Università sono infatti attivamente coinvolti nel percorso. Spesso può succedere, ad esempio, che una molecola venga scoperta o prodotta da un laboratorio universitario il quale, non disponendo né di fondi né di strutture adeguate, vende il brevetto ad una casa farmaceutica la quale è in grado di sostenere e finanziare tutti i test necessari e di procedere poi alla commercializzazione finale. Una qualsiasi casa farmaceutica può godere dell’uso esclusivo del brevetto per un periodo limitato (in Italia sono 25 anni), dopodiché il brevetto decade, la molecola diventa pubblica e utilizzabile da qualunque altra azienda. Scaduto il brevetto un farmaco diventa quindi un cosiddetto farmaco equivalente (o generico).

In generale lo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo molto lungo (fino a 16 anni) ed estremamente costoso (qui le cifre ballano, c’è chi parla di oltre un miliardo di euro a molecola a chi riporta cifre tra i 100 e 200 milioni di euro) che richiede il lavoro sinergico di numerosi esperti in settori anche molto differenti tra di loro.

La nascita di una singola molecola, infatti, vede la collaborazione di specialisti come farmacologi, chimici specializzati in sintesi, clinici, biologi molecolari, esperti di regolamentazione e normative, biochimici, bioinformatici e altri ancora.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

Di per sé, poi, il processo complessivo può essere diviso in diverse fasi principali organizzate tra ricerca di base, fase pre-clinica, fase clinica e commercializzazione.

Il primo, fondamentale, passsaggio consiste nell’identificazione del target. Prima di sviluppare una molecola bisogna conoscere il bersaglio. Come detto nella puntata precedente bisogna conoscere i meccanismi molecolari di una malattia per poterla curare in modo efficace. Una patologia può essere provocata, ad esempio, da un enzima iperattivo e inibendolo si può eliminare la malattia. Una volta identificato l’enzima si può sviluppare un farmaco inibitore. Questa fase è gestita dalla ricerca di base e non ha una durata precisa, si parla comunque nell’ordine degli anni.

Quando il bersaglio è stato individuato, confermato e validato con assoluta certezza, bisogna trovare una molecola in grado di colpire tale bersaglio con la più alta efficienza e la maggiore precisione possibili. Questa, da un certo punto di vista, è la fase più caotica. Per trovare una singola molecola si può fare uno screening casuale di enormi banche dati formate da migliaia di molecole, anche se in realtà oggi si cerca di fare una ricerca più mirata.

Per trovare una molecola di interesse si possono studiare le molecole esistenti e i dati dalle osservazioni cliniche condotte precedentemente su altri composti. Spesso farmaci scartati perché ineffficaci per una patologia possono rivelarsi utili per combatterne un’alta.

Il Minoxidil è l'esempio di un farmaco "riscoperto" per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l'ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Il Minoxidil è l’esempio di un farmaco “riscoperto” per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l’ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Si possono inoltre cercare principi attivi in natura, da sempre fonte di molecole bioattive, oppure si possono usare approci più razionali: grazie alle moderne tecnologie di calcolo e simulazione, infatti, oggi nuove molecole possono essere progettate e disegnate in modo che possano interagire efficacemente con il bersaglio d’interesse.

Ultimo ma non ultimo va ricordato anche il caso. Sembra assurdo ma le scoperte più o meno casuali, la cosiddetta serendipity, hanno contribuito a passi fondamentali della ricerca medica. Si pensi alla penicillina o al Viagra, inizialmente studiato come trattamento per l’angina pectoris.

L'uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

L’uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

Dopo anni di studio e collaborazioni interdisciplinari, le decine di migliaia di molecole iniziali sono ridotte a poche centinaia. Una delle critiche principali riguarda la scarsa efficienza di questo processo a fronte delle migliaia di molecole scartate. Ma si tratta in verità di un processo di raffinamento e accurata selezione. Nessun prodotto o nessuna invenzione nasce da un singolo progetto e da un singolo tentativo.

Superata la ricerca di base, queste poche centinaia di molecole (circa il 5%) arrivano alla fase preclinica di Fase I e di Fase II. Queste sono le fasi in cui entranto in gioco le sperimentazioni in vitro (su colture cellulari e batteri) e le tanto discusse sperimentazioni in vivo (su modelli animali, in genere una molecola deve essere validata su due mammiferi differenti, come coniglio e topo per esempio).

In queste due fasi viene valutata la tossicità della molecola in acuto (singola somministrazione) o in cronico (somministrazione ripetute) e si studiano i possibili effetti pericolosi per la fisiologia dell’organismo. Ogni aspetto viene considerato, dai possibili danni al DNA alla cancerogenicità, dall’interferenza con la gravidanza (effetti tossici sull’embrione, sul feto o sulla madre) agli effetti sul sistema nervoso. Nessun sistema fisiologico viene ignorato. Dall’intestino al sangue tutto l’organismo viene analizzato per valutare la sicurezza della molecola.

Da questa lunga fase di sperimentazione preclinica escono una manciata di molecole che, se approvate per la sperimentazione clinica, diventano candidati farmaci. Per dare un’idea della rigidità dei test della fase preclinica basti pensare che su circa 250 molecole testate solo 5 arrivano alla fase clinica (circa il 2%)

Chiudo con un’immagine riassuntiva dell’imbuto che porta alla nascita di un farmaco a partire da migliaia di possibili candidati. Nella prossima puntata approfondirò la fase clinica (trial) e la commercializzazione finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

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Fisiologia ed evoluzione del singhiozzo.

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Calvin alle prese con il singhiozzo.

Come lo starnuto (trattato recentemente da me QUI) anche il singhiozzo è un riflesso che coinvolge l’apparato respiratorio,  è diffuso nel regno animale e accompagna l’Uomo dall’alba dei tempi.

Le possibili cause del singhiozzo sono molteplici e possono essere, per esempio, di tipo psicogeno (shock, eccitazione, paura, stress), di tipo metabolico (iperglicemia, ipocalemia, febbre), associate a farmaci (benzodiazepine, barbiturici, alfa-metildopa) o a malattie (tumori, infiammazioni nervose).

In ogni caso la causa più diffusa è l’iperestensione dello stomaco che, probabilmente, provoca un’irritazione del muscolo diaframma o del nervo frenico che lo innerva.

Dal punto di vista fisiologico il singhiozzo è un fenomeno più complicato di una semplice contrazione involontaria del diaframma.

Ad ogni sussulto, infatti, insieme al diaframma si contraggono con forza anche i muscoli inspiratori (intercostali, del collo e altri) mentre i muscoli espiratori si rilassano profondamente. In seguito alla violenta inspirazione la glottide (il segmento della laringe dove si trovano le corde vocali) si chiude di scatto producendo il caratteristico suono. Prima della contrazione del diaframma, inoltre, il palato e il retro della lingua si muovono verso l’alto e non sono rari i rutti d’aria associati ai sussulti del singhiozzo.

La glottide si trova all’altezza delle corde vocali

Un attacco di singhiozzo viene definito tale se si protrae per più di qualche minuto. Un attacco che duri più di 48 ore è considerato persistente o protratto. Se dura più di un mese è definito intrattabile.

Seppur rari esistono casi di attacchi di singhiozzo durati anni. Il record (ufficialmente nel Guinness dei Primati e difficilmente battibile) appartiene a Charles Osborne che incominciò a singhiozzare nel 1922 dopo essere stato schiacciato dalla carcassa di un maiale di un quintale e mezzo che stava per macellare. Charles Osborne, nato nel 1892, finì di singhiozzare nel 1990 all’età di 97 anni, 68 anni dopo l’incidente con il maiale. Morì l’anno successivo in seguito alle complicazioni di un’ulcera.

Quali sono i rimedi più efficaci contro il singhiozzo?

I rimedi ad un attacco di singhiozzo sono antichi quanto la conoscenza del fenomeno stesso. Cionostante nessuno di essi si è mai rivelato efficace al 100%. In ogni caso le soluzioni migliori sembrano essere il controllo della respirazione, bere acqua o semplicemente avere la pazienza di aspettare che l’attacco termini da solo (sperando di non battere il record di Charles Osborne…).

I casi più gravi possono persino essere trattati chirurgicamente con l’ablazione del nervo frenico.

Ma a cosa serve il singhiozzo?

Lo starnuto e la tosse sono riflessi utili per liberare le vie respiratorie da patogeni e agenti irritanti. Il singhiozzo invece sembra essere un riflesso complesso privo di qualsiasi scopo (se non quello di infastidirci…).

Esistono due principali teorie sull’evoluzione del singhiozzo.

La prima teoria sostiene che il singhiozzo sarebbe un modo per liberare lo stomaco da un eccesso di aria. Poiché questo fenomeno è diffuso tra i mammiferi e in particolar modo tra gli infanti, si pensa che i sussulti siano un modo per coordinare la suzione del latte con la respirazione. Secondo questa teoria il sussulto permetterebbe di espellere aria dallo stomaco liberando volume utile per una maggiore quantità di latte.

Un vitello in allattamento

Una seconda teoria, invece, considera il rilfesso del singhiozzo come un residuo vestigiale della respirazione anfibia. Il singhiozzo, come spiegato sopra, è un fenomeno ritmico e complesso, che coordina tra loro differenti tipi di muscoli. Ciò suggerisce che esista, a livello del sistema nervoso, un centro generatore di singhiozzi.

Il singhiozzo, inoltre, è già osservabile nel feto e, nel corso dello sviluppo embrionale, compare ancor prima dei movimenti respiratori. Per questa ragione il singhiozzo potrebbe essere un residuo di precedenti fasi dell’evoluzione.

Cercando all’interno del regno animale un valido candidato che possa rappresentare gli albori del singhiozzo ci si ritrova ai bordi di uno stagno. I girini, infatti, nel corso della loro metamorfosi si ritrovano ad avere sia le branchie che i polmoni.

I girini, però, sono privi di diaframma e, per riempire i polmoni, devono prima riempire la bocca di aria, quindi chiudere bocca, narici e branchie e forzare l’aria all’interno dei polmoni. Quando invece respirano tramite le branchie,  riempiono la bocca di acqua, chiudono la glottide e forzano l’acqua attraverso le branchie.

I girini, ad un certo stadio della propria metamorfosi, possono respirare sia acqua che aria

In entrambi i casi i girini sfruttano una coordinazione tra inspirazione e chiusura della glottide in modo del tutto simile al singhiozzo.

[Per approfondimenti visitate alcune delle pagine da cui ho tratto le informazioni per questo post: QUI e QUI]

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Speciale Halloween: intervista ad un uomo morto.

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Copertina del primo numero di Dylan Dog

A volte ritornano…. camminano tra noi…

No tranquilli, Potenziale d’Azione non è diventato un blog sul soprannaturale e non c’è ancora bisogno di andare a suonare il campanello urlante dell’Indagatore dell’Incubo (cliccate QUI se siete dei profani e non avete colto il riferimento).

Almeno per il momento il pericolo di una Apocalisse Zombie è abbastanza remoto, tuttavia esiste una patologia neurologica che, pur non rendendo le persone dei veri morti viventi, fa credere loro di esserlo.

Fotogramma tratto da “La Notte dei Morti Viventi”. Film di Romero del 1968. Un cult che ha rivoluzionato il genere horror.

Si tratta di una rarissima condizione nota come Sindrome o Illusione di Cotard, dal nome del neurologo francese Jules Cotard che la descrisse verso la fine del XIX secolo.

Le persone affette da questa patologia credono di essere morte o che parti del loro corpo siano morte, in putrefazione o che semplicemente non esistano.

Questa malattia è nota già dal tardo ‘700 ma fu Cotard che la descrisse a fondo riportando il caso di una donna, chiamata Mademoiselle X negli appunti del neurologo, che affermava di non avere cervello, nervi, petto, stomaco e intestino. La donna, inoltre, pensava di essere immortale e di non avere bisogno di nutrirsi (pensava comunque di non avere un intestino…). Morì di fame poco dopo.

Le cause della patologia non sono del tutto chiare anche se è generalmente associata a gravi incidenti o a condizioni psichiatriche preesistenti come schizofrenia e depressione.

Alcuni zombie hanno fatto fortuna riciclandosi come ballerini nei video di Michael Jackson (fotogramma tratto dal video di Thriller del 1982).

Recentemente, però, i neurologi Adam Zeman dell’Università di Exeter nel Regno Unito e Steven Laureys dell’Università di Liegi in Belgio hanno potuto analizzare i tracciati neuronali di un paziente affetto da questa strana condizione.

Il soggetto, noto con il solo nome di Graham, tentò di uccidersi con la corrente elettrica nella vasca da bagno. Al suo risveglio scoprì di essere morto, o meglio, che il suo cervello era morto.

Graham era fermamente convinto che il suo cervello non esistesse più:

“Sentivo solamente che il mio cervello non esisteva più. In ospedale ripetevo ai medici che le loro pastiglie non avrebbero avuto alcun effetto su di me perché non avevo un cervello. L’ho fritto nella vasca da bagno!”

e ancora:

“Avevo perduto il mio senso del gusto e dell’olfatto. Non c’era ragione di mangiare perché ero morto. Parlare era una perdita di tempo poiché non avevo nulla da dire. Non avevo realmente alcun pensiero. Tutto era privo di senso…”

Le affermazioni di Graham sono tipiche di un paziente affetto da Cotard e cercare di razionalizzare dimostrandogli di essere effettivamente in vita è completamente inutile.

Nel corso della sua malattia Graham si è trovato anche a vagare per cimiteri in quanto lo facevano sentire più a casa:

“Era il solo modo per essere il più possibile vicino alla Morte.”

Come accennato sopra, Zeman e Laureys hanno avuto l’opportunità di analizzare il cervello di Graham tramite PET (tomografia a emissione di positroni) e quello che hanno osservato li ha lasciati di stucco: l‘attività metabolica di alcune zone del cervello di Graham era talmente bassa da avvicinarsi a quella di una persona in stato vegetativo.

Alcune delle aree osservate fanno parte della rete di default cerebrale. In pratica un complesso sistema che si suppone essere alla base della coscienza dandoci la capacità di richiamare ricordi passati, di riflettere su noi stessi, di creare il senso del Sé e di renderci coscienti delle nostre azioni.

Per Laureys il tracciato cerebrale di Graham:

“è simile al tracciato di una persona addormentata o in profonda anestesia.”

Zeman è invece più cauto affermando che

“la ridotta attività metabolica potrebbe essere stata causata dagli antidepressivi che il paziente stava prendendo, ma può effettivamente spiegare le strane convinzioni del paziente.”

La sindrome di Cotard, in ogni modo,  non è incurabile e, dopo una lunga fase di farmaci e psicoterapia, Graham ha abbandonato la sua convinzione e oggi conduce una vita normale.

Per quanto si tratti di una condizione rara esistono numerose segnalazioni di pazienti affetti da sindrome di Cotard.

Nel corso degli ultimi duecento anni, infatti, oltre ai già citati Graham e Mademoiselle X si trovano altri casi, ancora più singolari

Uno di questi è rappresentato da un uomo iraniano di 32 anni che, nel 2005, si fece ricoverare affermando non solo di essere morto, ma anche di essere diventato un cane. L’uomo affermò che lo stesso era accaduto alla moglie, mentre le figlie fossero diventate pecore dopo la morte. Accusò inoltre i propri parenti di aver tentato di avvelenarlo ma che nulla avrebbe potuto ferirlo perché Dio l’avrebbe protetto anche nella Morte.

I medici gli diagnosticarono la sindrome di Cotard in combinazione con licantropia clinica (una rara condizione psichiatrica che induce le persone a credere di potersi trasformare in animali), fu trattato con terapia elettroconvulsiva e dimesso libero dai sintomi più pesanti.

BUON HALLOWEEN!

[Le informazioni contenute in questo blog sono tratte in parte da un articolo dal titolo “First interview with a dead man” apparso sul New Scientist nella categoria Mindscapes e da un post intitolato Plight of the Living Dead: 10 Case Reports of Cotard’s Syndrome” pubblicato su mental-floss.com.]

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