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La nascita di un farmaco: i test clinici.

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Dai pannolini agli integratori, dalle creme per la pelle alle lozioni per i capelli, quanti spot televisivi esordiscono con “Test clinici dimostrano che…”?  Ma che cos’è esattamente uno test o studio clinico? Ed in che modo gli studi clinici sono coinvolti nella nascita di un nuovo farmaco?

Con il termine studio clinico s’intende genericamente

“uno studio su volontari umani volto a rispondere a specifici quesiti di salute” (“A research study in human volunteers to answer specific health questions” fonte: clinicaltrial.gov).

Gli studi clinici possono essere classificati in numerose categorie in base a diverse caratteristiche quali lo scopo dello studio, il tipo di gruppo studiato, le modalità con le quali lo studio viene realizzato, ecc. Con un’ampia generalizzazione, però, gli studi clinici possono essere divisi in due gruppi principali:

–          Studi epidemiologici nei quali si studia una particolare patologia e tutte le variabili ad essa collegata (incidenza, diagnosi, eziologia, terapia…). Uno studio epidemiologico può, ad esempio, indagare la correlazione causale tra una malattia ed un presunto agente patogeno.

–          Studi farmacologici chiamati in gergo clinical trial o trial clinici volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci che hanno precedentemente superato la sperimentazione preclinica.

Per riagganciarci al discorso fatto nell’ultimo post dedicato ai primi passaggi che determinano la nascita di un farmaco, in questo post ci concentreremo sulla seconda categoria di studi clinici, ovvero quei passaggi che vanno dalla fine della sperimentazione preclinica fino alla commercializzazione del farmaco finale.

Come visto nel post precedente se una molecola passa tutti i test di efficacia e sicurezza in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli animali) può passare alla fase di sperimentazione su volontari umani.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

In questo post ci concentreremo sui trial clinici che testano su volontari umani le molecole che hanno passato la rigida scrematura dei testi preclinic.

Storicamente le prime linee guida riguardanti la sperimentazione di farmaci sull’uomo vengono fatte risalire al medico persiano Avicenna ed al suo “Canone della Medicina”  risalente al lontano 1025. Ciononostante uno dei primi (se non il primo in assoluto) trial clinici risale al 1747 quando il medico scozzese James Lind dimostrò l’efficacia dell’acido ascorbico (vitamina C) nella cura dello scorbuto.

Lo scorbuto, comune tra i marinai ai tempi di Lind, è  determinata da una carenza di vitamina C. Lind individuò la terapia efficace grazie alla prima applicazione di un metodo sperimentale di verifica delle cure: egli divise un equipaggio di marinai malati in sei gruppi distinti. A ciascun gruppo somministrò diverse sostanze (tra le quali sidro, acqua di mare e aceto) e notò che l’unico gruppo a mostrare un’effettiva guarigione era quello provvigionato con due arance ed un limone.

Ritratto del medico scozzese James Lind (1716-1794), padre dei moderni trial clinici ed esperto di igiene. (fonte: Wikipedia)

Lo studio di Lind, per quanto efficace, è di per sé molto elementare rispetto ai moderni trial clinici. Soprattutto perché realizzato senza conoscere effettivamente la natura delle molecole testate. Lind ebbe il merito di individuare negli agrumi un alimento efficace contro lo scorbuto, ma non seppe mai quale fosse la sostanza direttamente coinvolta nell’effetto benefico.

Fu infatti solo nel 1937 (quasi duecento anni dopo!) che il fisiologo ungherese Albert Szent-Györgyi vinse il premio nobel per i suoi studi sulle cavie che portarono all’identificazione dell’acido ascorbico come il principio attivo, la molecola fondamentale, in grado di curare lo scorbuto.

Molecola di acido ascorbico (Vitamina C). Il principio attivo in grado di curare lo scorbuto (fonte: Wikipedia)

I moderni trial clinici, a differenza di quello di Lind, non partono da zero ma sono preceduti dalla lunga selezione della sperimentazione preclinica. Delle migliaia di candidati iniziali solo una manciata di molecole arriva alla sperimentazione sull’uomo (è bene ricordare che questo non è un indicatore di scarsa efficacia del processo ma piuttosto una conseguenza dell’elevata selettività e severità dei test). Se all’origine del processo avevamo 10mila molecole candidate all’inizio dei trial clinici ci troviamo con si e no 5 molecole da testare, con l’obiettivo finale di avere una singola molecola in grado di diventare un farmaco commercializzabile.

Un trial clinico può durare anche 8 anni o più e si divide in 3 fasi principali (più un’eventuale Fase Zero 0 preliminare). Una molecola candidata deve necessariamente passare attraverso queste fasi in modo progressivo e può venire scartata in qualsiasi momento.

–          FASE I: condotta su un piccolo gruppo di volontari sani (tra 20 e 100 persone) serve a valutare la sicurezza del farmaco ed il suo comportamento all’interno del corpo. In questa fase si cerca di determinare la dose massima che non determini gravi effetti avversi in modo da invididuare la dose terapeutica efficace. Si studiano inoltre l’assorbimento del farmaco ed eventuali interazioni con il cibo (Food effect).

–          FASE II: in questa fase si inizia a studiare il farmaco sui pazienti e non più su volontari sani. Il gruppo di studio è più ampio rispetto alla Fase I ma rimane ancora relativamente piccolo (100-300 individui). Con questo passaggio si determinano le dosi massime e minime e si valuta l’efficacia terapeutica del composto che viene confrontato con un placebo o con farmaci esistenti (rispetto ai quali dovrà dimostrarsi più efficace). Anche in questa fase vengono monitorati gli eventuali effetti avversi al fine di determinare la sicurezza del farmaco. La Fase II è un passaggio critico in quanto determina l’efficacia terapeutica e la non-tossicità direttamente sui pazienti; la percentuale di fallimento in questa fase è ancora elevata.

–          FASE III: è la fase finale, più lunga e costosa, che coinvolge il numero più alto di centri di ricerca e di pazienti (da 300 a oltre 3000). Questo è il passaggio definitivo volto a trarre le conclusioni generali sull’efficacia terapeutica e sulla non pericolosità del farmaco. In genere è consuetudine concludere almeno due trial di Fase III per ottenere l’approvazione del farmaco.

Superate queste tre fasi, insieme alle successive revisioni e valutazioni da parte degli organi di controllo, la molecola diventa un farmaco commercializzabile. Una volta immesso sul mercato il farmaco è sottoposto a farmacovigilanza (Fase IV), ovvero un monitoraggio della molecola nella popolazione. Questo permette di controllare l’efficacia e di sorvegliare la sicurezza della molecola a lungo termine ed in categorie particolari della popolazione. Nel caso si notino effetti avversi che non sono emersi nel corso delle sperimentazioni cliniche il farmaco può venire immediatamente ritirato dal mercato. Uno degli esempi più recenti è rappresentato dal Vioxx, approvato e commercializzato nel 2000 come efficace antinfiammatorio, viene ritirato 5 anni dopo in quanto associato ad un aumento del rischio di infarto e attacco di cuore.

I trial clinici sono quindi un passaggio fondamentale per l’approvazione di un farmaco ma sono, purtroppo, anche il punto della sperimentazione più controverso e manipolabile. Sono noti infatti casi di compagnie farmaceutiche che, nel nome del segreto industriale, nascondono o alterano parte dei risultati dei trial per promuovere una particolare molecola. In questo modo possono imbrogliare sulla sicurezza della molecola nascondento i dati negativi, oppure possono spacciare come più efficace un farmaco del tutto simile ai suoi predecessori.

Per questo motivo esistono campagne come AllTrials (tra i cui fondatori troviamo Ben Goldrace, già autore di libri-inchiesta di successo come “Bad Science” e “Bad Pharma”) e progetti come il portale IFPMA dedicati all’incremento della trasparenza nei trial clinici.

La totale trasparenza dei trial e la completa accessibilità ai dati raccolti dovrebbe essere un prerequisito fondamentale nel processo di produzione di un farmaco per garantire la sicurezza e la salute dei pazienti.

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I tempi della ricerca medica.

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La disinformazione scientifica in campo medico (e non solo) dilaga. Un oscurantismo moderno intriso di superstizione che abbiamo visto recentemente tornare alla ribalta con  casi come Stamina, i servizi sulle diete alcaline per curare i tumori e gli articoli sui vaccini che causano l’autismo.

Bufale avvolte in un alone di mistero complottista e colme dell’ignoranza e della supponenza di chi vuole parlare con cognizione di causa di qualcosa che non conosce. Tutto questo non fa altro che alimentare falsi miti e creare una grande confusione tra il pubblico privo (non per colpa sua) di basi scientifiche adeguate.

Uno degli scopi principali di questo blog è cercare di parlare di scienza in modo corretto e comprensibile. Per questo motivo vorrei cercare di riportare un po’ di ordine nel marasma pseudoscientifico degli ultimi tempi dedicando i prossimi post allo sviluppo della medicina moderna e ai processi che portano alla nascita di un farmaco.

Sono argomenti molto densi e molto complessi ma cercherò di esporli in maniera sintetica e non troppo noiosa. Va da sé che ciò mi impone di non poter entrare nel dettaglio o approfondire ogni singolo aspetto di ogni punto.

Oggi vorrei partire da un’affermazione che leggo spesso sui social network e che viene usata in genere da chi diffonde le bufale sopracitate cercando di screditare la ricerca scientifica, ovvero: “Figurati se nel terzo millennio non esiste una cura per questa malattia”

Questa è una dimostrazione dell’ignoranza e della supponenza a cui ho fatto riferimento sopra. I molti (purtroppo) che pronunciano una frase del genere palesano da un lato una profonda ignoranza della storia della medicina moderna e dall’altro sopravvalutano le capacità tecnologiche dell’uomo.

A livello di superficialità è come dire “siamo nel 2014, figurati se non siamo in grado di teletrasportare le persone”.

La moderna scienza medica, è vero, ha compiuto passi da gigante negli ultimi anni ma non dobbiamo dimenticare che stiamo parlando di una disciplina estremamente giovane. L’applicazione sistematica del metodo scientifico alla pratica medica risale infatti solamente agli inizi del ventesimo secolo.

La ricerca medica basata su evidenze scientifiche dimostrate, inoltre, si è sviluppata in un mondo in cui le persone venivano “curate” con pratiche mediche fondate sul nulla ma profondamente radicate nelle tradizioni e nelle superstizioni e per questo dure da estirpare. Basti pensare alla pratica dei salassi diffusa sin dall’antichità ed operata fino alla fine del diciannovesimo quando ne è stata dimostrata l’inefficacia e la pericolosità.

Olio di serpente. Un noto “rimedio” venduto dai ciarlatani per curare tutti i mali. Popolare fino a primi decenni del ventesimo secolo, ancora oggi si trovano truffatori che vendono questo elisir o sue varianti.

Tra superstizione, truffe e ciarlatanerie la nascente scienza medica ha dovuto combattere con forza per affermarsi ed estirpare le erbacce che per secoli hanno minato (e spesso minano tuttora)  la salute stessa delle persone che avrebbero dovuto curare.

La medicina moderna quindi esiste e combatte da poco più di un secolo. Cento anni possono sembrare molti ma diventano pochissimi se si pensa che un farmaco per essere sviluppato, approvato e diffuso tra la popolazione richiede in media tra i 10 e i 16 anni.

La penicillina, ad esempio, è stata scoperta ufficialmente da Fleming solo nel 1929 ed utilizzata sistematicamente per combattere le infezioni batteriche sono dagli anni  ’40!  In generale l’uso degli antibiotici risale a meno di 80 anni fa.

Alexander Fleming (credit: Wikipedia)

Perché un farmaco possa essere sviluppato e una malattia curata in modo efficace, inoltre, è opportuno e necessario conoscere le cause, i meccanismi molecolari che determinano una particolare patologia. Conoscendo i meccanismi molecolari di una malattia si possono sviluppare cure con maggiore efficacia. In questo modo, infatti, la ricerca non procede più per tentativi ma, conoscendo il bersaglio, sviluppa l’arma per colpire quel bersaglio in maniera estremamente specifica.

Ma se la medicina moderna è una disciplina giovane, in termini temporali lo sviluppo dello studio delle malattie a livello molecolare è paragonabile ad un neonato. È solo tra la fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90, infatti, che si è iniziato a comprendere le basi molecolari della malattie e, al giorno d’oggi, sono più di 4000 le patologie di cui si conoscono le cause a livello molecolare.

Purtroppo il passo tra il conoscere una malattia e sviluppare una cura efficace non è né immediato né automatico. Delle 4000 malattie note sopracitate meno di 300 hanno una cura attualmente disponibile. Questo dato da un’idea della complessità e dei tempi della ricerca.

In poche parole il passaggio tra le conoscenze fondamentali (la scoperta del meccanismo/bersaglio) e l’applicazione pratica di tali conoscenze (lo sviluppo di una cura efficace) è un percorso lungo, difficile, costoso e il cui successo non è scontato.

Nell’immaginario collettivo le scienza è rapida, efficace e raggiunge i proprio obiettivi in tempi brevi. Ricordo di aver riso nel vedere una scena del recente film di Spiderman in cui la cura per far ricrescere un arto viene trovata e sviluppata in una notte.

Una scena tratta da "The Amazing Spiderman" (2012). In un laboratorio i geni vengono ricombinati utilizzando scenografici ologrammi colorati. Tutto molto bello, ma niente di vagamente corrispondente al vero.

Una scena tratta da “The Amazing Spiderman” (2012). In un laboratorio i geni vengono ricombinati utilizzando scenografici ologrammi colorati. Tutto molto bello, ma niente di vagamente corrispondente al vero.

Purtroppo tale immagine è buona giusto per un buon film di fantascienza e non corrisponde a niente di reale.

Ma l’obiettivo principale della ricerca medica è rendere reale la fantascienza. Accorciare i tempi della ricerca, velocizzare lo sviluppo delle cure per particolari patologie sono traguardi concreti che lo sviluppo della moderna tecnologia sta contribuendo a raggiungere.

Sicuramente gli ologrammi dell’Uomo Ragno non sono dietro l’angolo, ma la ricerca medica sta diventando sempre più efficiente. Diciamo che questa giovane disciplina sta diventando adulta. Del resto in cento anni l’aspettativa di vita di un neonato è passata da meno di 50 anni a quasi 80. Questi sono risultati incredibili e tangibili.

Ridurre i tempi di sviluppo di una cura è fondamentale. Sia perché permette di salvare più vite oggi sia perché impedisce ai ciarlatani di insinuarsi in questi buchi di conoscenza.

Il caso Stamina è un chiaro esempio di questo fenomeno: l’assenza di una cura efficace immediata porta i malati ad affidarsi a metodi basati sul nulla. Ovviamente non biasimo chi da disperato si aggrappa ad un’illusione, ma condanno chi sfrutta tale disperazione per interessi personali.

È una corsa contro il tempo. La ricerca deve velocizzare i propri tempi per evitare che la gente perda la fiducia nella medicina aggrappandosi a facili e immediate illusioni che non portano a nulla se non al profitto di chi specula sulla sofferenza.

Per oggi chiudo qui. I prossimi post saranno dedicati ai trial clinici e ai processi che portano allo sviluppo di un farmaco.

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