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La nascita di un farmaco: i test clinici.

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Dai pannolini agli integratori, dalle creme per la pelle alle lozioni per i capelli, quanti spot televisivi esordiscono con “Test clinici dimostrano che…”?  Ma che cos’è esattamente uno test o studio clinico? Ed in che modo gli studi clinici sono coinvolti nella nascita di un nuovo farmaco?

Con il termine studio clinico s’intende genericamente

“uno studio su volontari umani volto a rispondere a specifici quesiti di salute” (“A research study in human volunteers to answer specific health questions” fonte: clinicaltrial.gov).

Gli studi clinici possono essere classificati in numerose categorie in base a diverse caratteristiche quali lo scopo dello studio, il tipo di gruppo studiato, le modalità con le quali lo studio viene realizzato, ecc. Con un’ampia generalizzazione, però, gli studi clinici possono essere divisi in due gruppi principali:

–          Studi epidemiologici nei quali si studia una particolare patologia e tutte le variabili ad essa collegata (incidenza, diagnosi, eziologia, terapia…). Uno studio epidemiologico può, ad esempio, indagare la correlazione causale tra una malattia ed un presunto agente patogeno.

–          Studi farmacologici chiamati in gergo clinical trial o trial clinici volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci che hanno precedentemente superato la sperimentazione preclinica.

Per riagganciarci al discorso fatto nell’ultimo post dedicato ai primi passaggi che determinano la nascita di un farmaco, in questo post ci concentreremo sulla seconda categoria di studi clinici, ovvero quei passaggi che vanno dalla fine della sperimentazione preclinica fino alla commercializzazione del farmaco finale.

Come visto nel post precedente se una molecola passa tutti i test di efficacia e sicurezza in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli animali) può passare alla fase di sperimentazione su volontari umani.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

In questo post ci concentreremo sui trial clinici che testano su volontari umani le molecole che hanno passato la rigida scrematura dei testi preclinic.

Storicamente le prime linee guida riguardanti la sperimentazione di farmaci sull’uomo vengono fatte risalire al medico persiano Avicenna ed al suo “Canone della Medicina”  risalente al lontano 1025. Ciononostante uno dei primi (se non il primo in assoluto) trial clinici risale al 1747 quando il medico scozzese James Lind dimostrò l’efficacia dell’acido ascorbico (vitamina C) nella cura dello scorbuto.

Lo scorbuto, comune tra i marinai ai tempi di Lind, è  determinata da una carenza di vitamina C. Lind individuò la terapia efficace grazie alla prima applicazione di un metodo sperimentale di verifica delle cure: egli divise un equipaggio di marinai malati in sei gruppi distinti. A ciascun gruppo somministrò diverse sostanze (tra le quali sidro, acqua di mare e aceto) e notò che l’unico gruppo a mostrare un’effettiva guarigione era quello provvigionato con due arance ed un limone.

Ritratto del medico scozzese James Lind (1716-1794), padre dei moderni trial clinici ed esperto di igiene. (fonte: Wikipedia)

Lo studio di Lind, per quanto efficace, è di per sé molto elementare rispetto ai moderni trial clinici. Soprattutto perché realizzato senza conoscere effettivamente la natura delle molecole testate. Lind ebbe il merito di individuare negli agrumi un alimento efficace contro lo scorbuto, ma non seppe mai quale fosse la sostanza direttamente coinvolta nell’effetto benefico.

Fu infatti solo nel 1937 (quasi duecento anni dopo!) che il fisiologo ungherese Albert Szent-Györgyi vinse il premio nobel per i suoi studi sulle cavie che portarono all’identificazione dell’acido ascorbico come il principio attivo, la molecola fondamentale, in grado di curare lo scorbuto.

Molecola di acido ascorbico (Vitamina C). Il principio attivo in grado di curare lo scorbuto (fonte: Wikipedia)

I moderni trial clinici, a differenza di quello di Lind, non partono da zero ma sono preceduti dalla lunga selezione della sperimentazione preclinica. Delle migliaia di candidati iniziali solo una manciata di molecole arriva alla sperimentazione sull’uomo (è bene ricordare che questo non è un indicatore di scarsa efficacia del processo ma piuttosto una conseguenza dell’elevata selettività e severità dei test). Se all’origine del processo avevamo 10mila molecole candidate all’inizio dei trial clinici ci troviamo con si e no 5 molecole da testare, con l’obiettivo finale di avere una singola molecola in grado di diventare un farmaco commercializzabile.

Un trial clinico può durare anche 8 anni o più e si divide in 3 fasi principali (più un’eventuale Fase Zero 0 preliminare). Una molecola candidata deve necessariamente passare attraverso queste fasi in modo progressivo e può venire scartata in qualsiasi momento.

–          FASE I: condotta su un piccolo gruppo di volontari sani (tra 20 e 100 persone) serve a valutare la sicurezza del farmaco ed il suo comportamento all’interno del corpo. In questa fase si cerca di determinare la dose massima che non determini gravi effetti avversi in modo da invididuare la dose terapeutica efficace. Si studiano inoltre l’assorbimento del farmaco ed eventuali interazioni con il cibo (Food effect).

–          FASE II: in questa fase si inizia a studiare il farmaco sui pazienti e non più su volontari sani. Il gruppo di studio è più ampio rispetto alla Fase I ma rimane ancora relativamente piccolo (100-300 individui). Con questo passaggio si determinano le dosi massime e minime e si valuta l’efficacia terapeutica del composto che viene confrontato con un placebo o con farmaci esistenti (rispetto ai quali dovrà dimostrarsi più efficace). Anche in questa fase vengono monitorati gli eventuali effetti avversi al fine di determinare la sicurezza del farmaco. La Fase II è un passaggio critico in quanto determina l’efficacia terapeutica e la non-tossicità direttamente sui pazienti; la percentuale di fallimento in questa fase è ancora elevata.

–          FASE III: è la fase finale, più lunga e costosa, che coinvolge il numero più alto di centri di ricerca e di pazienti (da 300 a oltre 3000). Questo è il passaggio definitivo volto a trarre le conclusioni generali sull’efficacia terapeutica e sulla non pericolosità del farmaco. In genere è consuetudine concludere almeno due trial di Fase III per ottenere l’approvazione del farmaco.

Superate queste tre fasi, insieme alle successive revisioni e valutazioni da parte degli organi di controllo, la molecola diventa un farmaco commercializzabile. Una volta immesso sul mercato il farmaco è sottoposto a farmacovigilanza (Fase IV), ovvero un monitoraggio della molecola nella popolazione. Questo permette di controllare l’efficacia e di sorvegliare la sicurezza della molecola a lungo termine ed in categorie particolari della popolazione. Nel caso si notino effetti avversi che non sono emersi nel corso delle sperimentazioni cliniche il farmaco può venire immediatamente ritirato dal mercato. Uno degli esempi più recenti è rappresentato dal Vioxx, approvato e commercializzato nel 2000 come efficace antinfiammatorio, viene ritirato 5 anni dopo in quanto associato ad un aumento del rischio di infarto e attacco di cuore.

I trial clinici sono quindi un passaggio fondamentale per l’approvazione di un farmaco ma sono, purtroppo, anche il punto della sperimentazione più controverso e manipolabile. Sono noti infatti casi di compagnie farmaceutiche che, nel nome del segreto industriale, nascondono o alterano parte dei risultati dei trial per promuovere una particolare molecola. In questo modo possono imbrogliare sulla sicurezza della molecola nascondento i dati negativi, oppure possono spacciare come più efficace un farmaco del tutto simile ai suoi predecessori.

Per questo motivo esistono campagne come AllTrials (tra i cui fondatori troviamo Ben Goldrace, già autore di libri-inchiesta di successo come “Bad Science” e “Bad Pharma”) e progetti come il portale IFPMA dedicati all’incremento della trasparenza nei trial clinici.

La totale trasparenza dei trial e la completa accessibilità ai dati raccolti dovrebbe essere un prerequisito fondamentale nel processo di produzione di un farmaco per garantire la sicurezza e la salute dei pazienti.

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Perché l’omeopatia non funziona. Un semplice calcolo.

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Con il temine omeopatia vengono indicati tutta una serie di rimedi terapeutici che vengono comunemente considerati come alternativi alla tradizionale scienza medica.

Nonostante la popolarità di cui gode, i principi teorici su cui si basa l’omeopatia non hanno alcun fondamento scientifico e difatti l’Organizzazione Mondiale della Sanità non la include tra i metodi di cura efficaci.

Senza entrare troppo nel dettaglio, una cura omeopatica prevede in generale che ad un malato venga somministrata una forte diluzione di una sostanza capace di indurre in una persona sana gli stessi sintomi mostrati dal malato in questione.

Tralasciando l’assurdità del concetto di curare un sintomo con una sostanza che da quel sintomo (per esempio curando l’insonnia con la caffeina) vorrei concentrarmi sul concetto di diluizione.

La diluizione è un punto cardine delle teorie omeopatiche ed è, senza neanche farlo apposta, il concetto più facile da criticare e confutare.

In genere le diluizioni utilizzate in omeopatia (e indicate come “potenza” del principio omeopatico) possono essere diluizioni decimali (1 parte di principio in 9 di diluente) o centesimali (1 parte di principio in 99 di diulente).

Un principio omeopatico con una potenza di 12C, per esempio, indica una diluizione centesimale ripetuta per 12 volte. Si passa quindi da una diluizione di una parte su 100 al primo passaggio per arrivare ad una parte su 100 elevato alla dodicesima (10012 o 1024 , cioè  una parte su un milione di miliardi di miliardi) all’ultimo passaggio.

Il problema fondamentale è che esiste un limite alle diluizioni possibili e tale limite (invalicabile) è rappresentato dal Numero di Avogadro.

Il Numero di Avogadro è una costante che indica il numero di particelle contenute in una mole di una particolare sostanza (la mole è l’unità di misura della quantità di sostanza). Il Numero di Avogadro è circa 6.022×1023 ovvero più o meno seicentomila di miliardi di miliardi.

Una mole di zucchero (circa 340 grammi considerando il peso molecolare del saccarosio) contiene quindi circa 600mila miliardi di miliardi di molecole di zucchero.

Perché in una soluzione di acqua e zucchero vi sia almeno una molecola di zucchero, quindi, non possiamo diluirla oltre il Numero di Avogadro. In un bicchiere di acqua e zucchero diluito a 12C, ad esempio, avremo praticamente una sola molecola di zucchero in tutto il nostro bicchiere.

Una diluizione superiore ai 12C è quindi acqua pura ed i principi omeopatici spesso sono il risultato di ulteriori e numerosi passaggi diluzione.

Rimedi omeopatici con diluizioni 30C, ben oltre il limite di 12C consentito dalle leggi della chimica-fisica

La farmacologia, invece, è un gioco di proiettili e bersagli e si basa sul concetto verificabile di interazione tra molecole. Una molecola di un farmaco o di una qualsiasi sostanza (come lo zucchero) interagisce con altre molecole all’interno del nostro corpo stimolando un effetto noto e determinato.

Tornando allo zucchero, le molecole che lo compongono interagiscono con i recettori del gusto dolce posti sulla nostra lingua dandoci così la sensazione del dolce che tutti conosciamo.

Un numero maggiore di molecole interagiranno con più recettori facendoci percepire un gusto più dolce. Immagino che chiunque abbia esperienza del fatto che un bicchiere di acqua e zucchero con poco zucchero (cioè molto diluito) sarà poco dolce.

In sintesi, se vi piace il caffè zuccherato vi sconsiglio di farvelo preparare da un omeopata!

Il meccanismo molecolare della percezione del gusto dolce. Le molecole di zucchero/dolcificante interagiscono con i recettori delle papille gustative attivando una cascata di segnali molecolari.

Questo ragionamento vale ovviamente per qualsiasi farmaco, sostanza o molecola.

La comune Aspirina ad esempio (la cui molecola è l’acido acetilsalicilico) interagisce con un enzima chiamato cicloossigenasi. Bloccando questo enzima viene bloccata la produzione di prostaglandine, ormoni coinvolti nella trasmissione del dolore al cervello e nella regolazione della temperatura corporea.

L’effetto analgesico dell’aspirina è quindi facilmente spiegabile e dimostrabile a livello molecolare e l’interazione tra la molecola di farmaco e l’enzima-bersaglio è alla base del suo meccanismo di funzionamento.

In sostanza (ahah! in “sostanza”, ho fatto la battuta….), mentre la farmacologia studia interazioni reali e rilevabili tra molecole e bersagli, gli effetti dell’omeopatia non vanno oltre quelli dell’effetto placebo.

Ovviamente non voglio tessere le lodi delle grandi case farmaceutiche i cui comportamenti, non sempre limpidi, sono impostati secondo una logica di profitto; ma le industrie omeopatiche non sono da meno o forse sono anche peggio poiché vendono acqua a caro prezzo spacciandola per Elisir di lunga vita.

Analisi chimica che evidenzia come il principio omeopatico non contenga alcuna sostanza.

Per approfondire il ragionamento vi consiglio questo POST sul blog Medbunker da cui è tratta l’immagine dell’analisi chimica riportata qui sopra.

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