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La dieta ninja

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Chi come me è stato bambino negli anni ’90 e ha amato un certo gruppo di tartarughe mutanti potrà pensare che la dieta di un ninja fosse costituita in prevalenza da pizza. Ovviamente nel Giappone feudale del XV secolo la pizza non era sicuramente un alimento diffuso (così come le tartarughe mutanti).

Scherzi a parte, i ninja (o shinobi) sono stati soldati mercenari esperti in compiti militari quali spionaggio, omicidi, sabotaggi e azioni sotto copertura. La loro abilità di assassini silenziosi e abili spie li ha consegnati alla Storia avvolti da un’aura di mistero e leggenda.

Va da sé che un ninja in missione doveva essere lucido, concentrato, rapido, silenzioso e micidiale. Tutte qualità che una dieta a base di pizza difficilmente può garantire. Per questo i ninja erano estremamente attenti al cibo che mangiavano e seguivano una dieta priva di cibi pesanti o dal forte odore e costituita principalmente da razioni ridotte e facili da trasportare. Niente aglio, cipolle o carne quindi: un pasto ninja poteva essere costituito da particolari pillole chiamate “hyorogan” il cui compito principale era quello di dare al ninja energia e sostentamento. E proprio di questa primitiva forma di integratori energetici vorrei parlare in questo post.

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Non una rappresentazione accurata di una dieta di un vero ninja.

In questo momento ho la fortuna di vivere nella prefettura di Shiga dove, tra il XV e il XVII secolo (Periodo Sengoku), sono nati e cresciuti i più importanti clan ninja del Giappone. In particolare, nel vicino villaggio di Koka si potevano contare fino a 53 diversi clan ai quali si deve l’archetipo del ninja dell’immaginario moderno. Al giorno d’oggi Koka è un tranquillo paesino di campagna che non dimentica però il proprio passato. Da queste parti non è perciò difficile trovare continui riferimenti alla cultura ninja e in un piccolo museo della medicina giapponese ho avuto l’opportunità di produrre e assaggiare dei veri hyorogan.

Gli hyrogoan sono piccole sfere di circa un centimetro di diametro e la loro preparazione cade a metà tra la cucina e la medicina tradizionale. L’antica medicina giapponese deriva dalla medicina tradizionale cinese la quale, in modo simile alle prime forme di medicina occidentale basate su erboristeria e fitoterapia, è strettamente collegata alla conoscenza delle piante officinali. I ninja utilizzavano gli hyorogan sia come alimento (sembra che 30 al giorno fossero sufficienti per il sostentamento di un soldato in missione) sia come rimedio energizzante.

La ricetta tradizionale degli hyorogan consta di otto ingredienti ben definiti:

1 – Riso glutinoso (o riso dolce). Una particolare forma di riso tipico dell’Asia Meridionale. L’alto contenuto di amido lo rende molto appiccicoso (dal latino glutinosus) una volta cotto, ma non contiene effettivamente glutine.

2 – Riso.

3 – Zucchero.

4 – Yam giapponese (o yam di montagna). Un tubero solo lontano parente della patata.

5 – Lacrime di Giobbe. Un cereale tropicale della famiglia delle graminacee a cui appartengono anche grano e avena.

6 – Semi di loto.

7 – Cannella.

8 – Radice di ginseng.

I primi cinque ingredienti sono ricchi di zucheri e carboidrati e rappresentano chiaramente la componente più nutritiva degli hyorogan, mentre gli ultimi tre costituiscono la parte più officinale. Al ginseng, per esempio, sono ancora oggi attribuite numerose proprietà quali incremento della resistenza fisica e delle capacità di recupero dopo uno sforzo.

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Alcuni degli otto ingredienti necessari per la preparazione degli hyorogan. In primo piano radici di ginseng essiccate.

Gli otto ingredienti vengono polverizzati a crudo con una sorta di macina a mano. Le otto polveri vengono quindi mescolate tra loro in quantità diverse e definite. Con l’aggiunta di acqua si crea poi una pasta soda che viene suddivisa in porzioni e lavorata in spessi vermicelli. Questi vermicelli vengono tagliati in frammenti da circa due centimetri i quali sono poi lavorati in piccole sfere.

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Gli otto ingredienti vengono polverizzati in una particolare macina a mano.

Le palline così prodotte sono cotte al vapore per una decina di minuti. Questo processo rende le sfere leggermente più grandi, più scure e appiccicose. A cottura terminata le palline vengono lasciate essicare al sole per dieci giorni per poi essere ricoperte con uno strato di zucchero o cera commestibile.

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Aggiungendo acqua le polveri formano una pasta soda che viene divisa e lavorata in spessi vermicelli

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I vermicelli vengono divisi in porzioni da circa due centimetri.

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Vengono quindi formate piccole sfere pronte per la cottura al vapore.

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Le palline vengono cotte al vapore per dieci minuti.

Non avendo dieci giorni d’attesa ho assaggiato gli hyorogan subito dopo la cottura al vapore. La consistenza è gommosa ma piacevole, mentre sapori e odori sono quasi totalmente dominati dalla cannella. Per quanto riguarda gli effetti previsti dalla tradizione devo dire che sono contento di non essere un ninja e di potermi permetterere qualcosa di più sostanzioso di una manciata di piccole palline dolci.

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Un hyorogan a cottura terminata. Il volume è leggermente aumentato e il colore è diventato più scuro.

In chiusura, una curiosità. Gli hyorogan compaiono nel manga Naruto dove hanno il potere di nutrire il corpo e ricaricare i chackra, permettendo al guerriero ninja di combattere per tre giorni e tre notti senza riposo.

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Gli hyorogan come rappresentati nell’anime Naruto.

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Perché l’ortica punge?

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“…che dall’ortica del pericolo si coglie il fiore della sicurezza.”

(W. Shakespeare – Enrico IV – parte 1, atto II, scena 3)

Il post di oggi è spirato ad una storia vera… purtroppo. Si tratta della vicenda che narra del doloroso incontro tra me ed un poco accogliente cespuglio di ortiche.

Mi trovavo in escursione nella contea del Wiltshire nell’Inghilterra meridionale. Una splendida località non lontano da Avebury, patrimonio dell’UNESCO per possedere il cerchio di pietre neolitico più grande d’Europa. Per questo motivo, oltre ad essere meta di turisti e curiosi, Avebury è una fonte inesauribile di miti e leggende che ne fanno un luogo di culto per i gruppi di moderni pagani (o neopagani).

Alcuni monoliti che compongono il cerchio di pietre di Avebury.

Alcuni monoliti che compongono il cerchio di pietre di Avebury.

Proprio mentre mi stavo godendo la bellezza del paesaggio ed il tiepido sole della primavera inglese ecco che il mio piede si inabissa in un punto dove avrebbe dovuto esserci solido terreno, affondando fino al ginocchio in un cespuglio di ortiche. I pantaloni lunghi mi hanno protetto le gambe, ma la maglietta a maniche corte non è risultata altrettanto efficace ed il risultato finale è stato questo:

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Non ricordavo il tempo di prendermi una simile urticata e, dopo la prima mezzora di intenso dolore (il bruciore è durato comunque per un giorno intero) mi sono ripreso e ho affrontato la sventura con il mio solito spirito zen: qualsiasi esperienza, che sia relativamente positiva o negativa per noi, può sempre insegnarci qualcosa.

Quindi, una volta recuperato l’uso del braccio sinistro ed avendo esaurito i santi a cui dedicare il mio sfogo mi è sorta spontanea la domanda: perché l’ortica punge? O meglio, come fa l’ortica a pungere?

Credo sia evidente che questo non sia altro un meccanismo di difesa evoluto dalla pianta, quello che mi interessa è capire come fa a provocare tutto quel dolore e tutti quei rigonfiamenti.

Ma andiamo con ordine introducendo questa pianta così poco affabile.

Con il termine ortica ci si riferisce genericamente alle piante della famiglia delle Urticaceae e del genere Urtica. Le due specie più note sono l‘Urtica dioica e l‘Urtica urens. È una pianta molto diffusa e nota fina dall’antichità per le sue numerose proprietà che si declinano in numerose applicazioni, dalla cucina alla fitoterapia.

Urtica dioica (fonte: Wikipedia)

Urtica dioica (fonte: Wikipedia)

Il nome ortica deriva dal latino “urere” che significa “bruciare”. La reiterazione del nome all’interno della sua tassonomia (Urticaceae, Urtica, urens) lascia intendere come la caratteristica distintiva e poco piacevole di questa pianta non sia certo passata inosservata.

La forza urticante dell’ortica è data dai tricomi, sottilissimi peli che coprono sia le foglie che i fusti. Utilizzo il suffisso intensivo “sottilissimi” perché ciascun pelo è effettivamente formato da una singola cellula allungata e specializzata.

Immagine ingrandita dei tricomi di un'ortica. Ciascun pelo è formato da una singola cellula allungata. (fonte: Wikipedia)

Immagine ingrandita dei tricomi di un’ortica. Ciascun pelo è formato da una singola cellula allungata. (fonte: Wikipedia)

Le pareti laterali dei tricomi sono rafforzate da minerali di calcio mentre la punta è silicata, pronta a spezzarsi per liberare le sostanze contenute all’interno della cellula.

Ma quali sono le sostanze che vengono iniettate da questi minuscoli aghi ipodermici?

Le sostanze contenute nei tricomi sono principalmente istamina, serotonina, acetilcolina e acido formico.

La componente principale, l’istamina, è uno dei mediatori dell’infiammazione. In genere contenuta in alcuni globuli bianchi (granulociti basofili) e nelle piastrine, l’istamina promuove la vasodilatazione a livello locale e aumenta la permeabilità dei vasi sanguigni permettendo ai globuli bianchi di uscire dal circuito sanguigno per raggiungere la zona traumatizzata e infetta.

L’istamina quindi provoca il gonfiore dell’infiammazione attivando i meccanismi immunitari della cute.

Un’altra sostanza contenuta nei tricomi delle ortiche è la serotonina, noto e diffuso neurotrasmettitore. Se iniettata a livello locale è in grado di stimolare le terminazione nervose responsabili della percezione del dolore. E questo è esattamente quello che fa l’ortica mentre si difende dalla nostra goffa invadenza.

L’acetilcolina, invece, è un altro neurotrasmettitore ben conosciuto. Anzi, in verità si tratta il primo neurotrasmettitore ad essere individuato nella storia e valse un Nobel per la Medicina nel 1936. A livello di iniezione locale il suo effetto è probabilmente legato alla vasodilatazione e alla contrazione muscolare.

L’acido formico, infine, deve il suo nome alle formiche che lo producono all’interno del proprio corpo come sistema di difesa urticante.

Abbiamo visto quindi che i tricomi delle ortiche contengono un bel cocktail di sostanze differenti, e per questo un singolo trattamento (per esempio contro l’istamina) può risultare non completamente efficace. Davvero subdole queste ortiche…

Tuttavia esistono numerosi metodi per tentare di alleviare la sofferenza e ridurre gli effetti della puntura.

Il metodo più “naturale” e immediato, per esempio, è quello di fare impacchi con foglie di piantaggine o di acetosa, due piante che possono contribuire a ridurre il dolore e che tendono a crescere in prossimità delle ortiche stesse.

Plantago lanceolata, nota come piantaggine. Tende a crescere vicino alle ortiche. Impacchi fatti con le foglie macerate possono aiutare ad alleviare il dolore. (fonte: Wikipedia)

Plantago lanceolata, nota come piantaggine. Tende a crescere vicino alle ortiche. Impacchi fatti con le foglie macerate possono aiutare ad alleviare il dolore. (fonte: Wikipedia)

Tra le cose da non fare, invece, troviamo grattarsi e strofinare la parte colpita. Questo infatti non fa che rompere ulteriormente gli aghi già infilzati nella pelle, spingendoli ancora più in profondità ed incrementando il rilascio delle sostanze irritanti. È quindi più saggio fare impacchi con acqua ossigenata o composti basici come il sapone. Inoltre la rimozione degli aghi può essere agevolata usando del nastro adesivo a mo’ di ceretta. Potete trovare altri rimedi contro le ortiche a questo LINK.

Alla fine la morale dell’avventura è che non tutto il male vien per nuocere, il mio braccio si è ripreso in una giornata, l’ortica è viva e vegeta (e magari intimamente soddisfatta di essersi difesa così bene dalla mia goffa aggressione) ed ho anche imparato qualcosa di nuovo. In futuro starò più attento e sicuramente non guarderò più un’ortica con gli stessi occhi.

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La nascita di un farmaco: i test clinici.

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Dai pannolini agli integratori, dalle creme per la pelle alle lozioni per i capelli, quanti spot televisivi esordiscono con “Test clinici dimostrano che…”?  Ma che cos’è esattamente uno test o studio clinico? Ed in che modo gli studi clinici sono coinvolti nella nascita di un nuovo farmaco?

Con il termine studio clinico s’intende genericamente

“uno studio su volontari umani volto a rispondere a specifici quesiti di salute” (“A research study in human volunteers to answer specific health questions” fonte: clinicaltrial.gov).

Gli studi clinici possono essere classificati in numerose categorie in base a diverse caratteristiche quali lo scopo dello studio, il tipo di gruppo studiato, le modalità con le quali lo studio viene realizzato, ecc. Con un’ampia generalizzazione, però, gli studi clinici possono essere divisi in due gruppi principali:

–          Studi epidemiologici nei quali si studia una particolare patologia e tutte le variabili ad essa collegata (incidenza, diagnosi, eziologia, terapia…). Uno studio epidemiologico può, ad esempio, indagare la correlazione causale tra una malattia ed un presunto agente patogeno.

–          Studi farmacologici chiamati in gergo clinical trial o trial clinici volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci che hanno precedentemente superato la sperimentazione preclinica.

Per riagganciarci al discorso fatto nell’ultimo post dedicato ai primi passaggi che determinano la nascita di un farmaco, in questo post ci concentreremo sulla seconda categoria di studi clinici, ovvero quei passaggi che vanno dalla fine della sperimentazione preclinica fino alla commercializzazione del farmaco finale.

Come visto nel post precedente se una molecola passa tutti i test di efficacia e sicurezza in vitro (su colture cellulari) ed in vivo (su modelli animali) può passare alla fase di sperimentazione su volontari umani.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

In questo post ci concentreremo sui trial clinici che testano su volontari umani le molecole che hanno passato la rigida scrematura dei testi preclinic.

Storicamente le prime linee guida riguardanti la sperimentazione di farmaci sull’uomo vengono fatte risalire al medico persiano Avicenna ed al suo “Canone della Medicina”  risalente al lontano 1025. Ciononostante uno dei primi (se non il primo in assoluto) trial clinici risale al 1747 quando il medico scozzese James Lind dimostrò l’efficacia dell’acido ascorbico (vitamina C) nella cura dello scorbuto.

Lo scorbuto, comune tra i marinai ai tempi di Lind, è  determinata da una carenza di vitamina C. Lind individuò la terapia efficace grazie alla prima applicazione di un metodo sperimentale di verifica delle cure: egli divise un equipaggio di marinai malati in sei gruppi distinti. A ciascun gruppo somministrò diverse sostanze (tra le quali sidro, acqua di mare e aceto) e notò che l’unico gruppo a mostrare un’effettiva guarigione era quello provvigionato con due arance ed un limone.

Ritratto del medico scozzese James Lind (1716-1794), padre dei moderni trial clinici ed esperto di igiene. (fonte: Wikipedia)

Lo studio di Lind, per quanto efficace, è di per sé molto elementare rispetto ai moderni trial clinici. Soprattutto perché realizzato senza conoscere effettivamente la natura delle molecole testate. Lind ebbe il merito di individuare negli agrumi un alimento efficace contro lo scorbuto, ma non seppe mai quale fosse la sostanza direttamente coinvolta nell’effetto benefico.

Fu infatti solo nel 1937 (quasi duecento anni dopo!) che il fisiologo ungherese Albert Szent-Györgyi vinse il premio nobel per i suoi studi sulle cavie che portarono all’identificazione dell’acido ascorbico come il principio attivo, la molecola fondamentale, in grado di curare lo scorbuto.

Molecola di acido ascorbico (Vitamina C). Il principio attivo in grado di curare lo scorbuto (fonte: Wikipedia)

I moderni trial clinici, a differenza di quello di Lind, non partono da zero ma sono preceduti dalla lunga selezione della sperimentazione preclinica. Delle migliaia di candidati iniziali solo una manciata di molecole arriva alla sperimentazione sull’uomo (è bene ricordare che questo non è un indicatore di scarsa efficacia del processo ma piuttosto una conseguenza dell’elevata selettività e severità dei test). Se all’origine del processo avevamo 10mila molecole candidate all’inizio dei trial clinici ci troviamo con si e no 5 molecole da testare, con l’obiettivo finale di avere una singola molecola in grado di diventare un farmaco commercializzabile.

Un trial clinico può durare anche 8 anni o più e si divide in 3 fasi principali (più un’eventuale Fase Zero 0 preliminare). Una molecola candidata deve necessariamente passare attraverso queste fasi in modo progressivo e può venire scartata in qualsiasi momento.

–          FASE I: condotta su un piccolo gruppo di volontari sani (tra 20 e 100 persone) serve a valutare la sicurezza del farmaco ed il suo comportamento all’interno del corpo. In questa fase si cerca di determinare la dose massima che non determini gravi effetti avversi in modo da invididuare la dose terapeutica efficace. Si studiano inoltre l’assorbimento del farmaco ed eventuali interazioni con il cibo (Food effect).

–          FASE II: in questa fase si inizia a studiare il farmaco sui pazienti e non più su volontari sani. Il gruppo di studio è più ampio rispetto alla Fase I ma rimane ancora relativamente piccolo (100-300 individui). Con questo passaggio si determinano le dosi massime e minime e si valuta l’efficacia terapeutica del composto che viene confrontato con un placebo o con farmaci esistenti (rispetto ai quali dovrà dimostrarsi più efficace). Anche in questa fase vengono monitorati gli eventuali effetti avversi al fine di determinare la sicurezza del farmaco. La Fase II è un passaggio critico in quanto determina l’efficacia terapeutica e la non-tossicità direttamente sui pazienti; la percentuale di fallimento in questa fase è ancora elevata.

–          FASE III: è la fase finale, più lunga e costosa, che coinvolge il numero più alto di centri di ricerca e di pazienti (da 300 a oltre 3000). Questo è il passaggio definitivo volto a trarre le conclusioni generali sull’efficacia terapeutica e sulla non pericolosità del farmaco. In genere è consuetudine concludere almeno due trial di Fase III per ottenere l’approvazione del farmaco.

Superate queste tre fasi, insieme alle successive revisioni e valutazioni da parte degli organi di controllo, la molecola diventa un farmaco commercializzabile. Una volta immesso sul mercato il farmaco è sottoposto a farmacovigilanza (Fase IV), ovvero un monitoraggio della molecola nella popolazione. Questo permette di controllare l’efficacia e di sorvegliare la sicurezza della molecola a lungo termine ed in categorie particolari della popolazione. Nel caso si notino effetti avversi che non sono emersi nel corso delle sperimentazioni cliniche il farmaco può venire immediatamente ritirato dal mercato. Uno degli esempi più recenti è rappresentato dal Vioxx, approvato e commercializzato nel 2000 come efficace antinfiammatorio, viene ritirato 5 anni dopo in quanto associato ad un aumento del rischio di infarto e attacco di cuore.

I trial clinici sono quindi un passaggio fondamentale per l’approvazione di un farmaco ma sono, purtroppo, anche il punto della sperimentazione più controverso e manipolabile. Sono noti infatti casi di compagnie farmaceutiche che, nel nome del segreto industriale, nascondono o alterano parte dei risultati dei trial per promuovere una particolare molecola. In questo modo possono imbrogliare sulla sicurezza della molecola nascondento i dati negativi, oppure possono spacciare come più efficace un farmaco del tutto simile ai suoi predecessori.

Per questo motivo esistono campagne come AllTrials (tra i cui fondatori troviamo Ben Goldrace, già autore di libri-inchiesta di successo come “Bad Science” e “Bad Pharma”) e progetti come il portale IFPMA dedicati all’incremento della trasparenza nei trial clinici.

La totale trasparenza dei trial e la completa accessibilità ai dati raccolti dovrebbe essere un prerequisito fondamentale nel processo di produzione di un farmaco per garantire la sicurezza e la salute dei pazienti.

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Come nasce un farmaco?

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Premessa: con questo post non voglio né difendere né attaccare le case farmaceutiche. L’intento di questo post è semplicemente quello di descrivere brevemente i passaggi che portano alla nascita di un farmaco.

Prima di cominciare vorrei però esprimere un paio di concetti sulla logica dell’industria del farmaco. Quando si parla di produzione di farmaci la critica principale si può riassumere con: le case farmaceutiche pensano solo al profitto.

Questa affermazione è tutto sommato vera, ma questo non implica per forza che la qualità dei farmaci sia scarsa o, peggio ancora, che aziende e medici vogliano far ammalare la gente per non rimanere senza lavoro (si sente pure questo, anche da note trasmissioni televisive, non faccio nomi). A logica sarebbe come dire che la polizia vorrebbe le strade piene di criminali o i pompieri le foreste sempre in fiamme.

Chi mi conosce sa quanto sia critico verso un sistema basato su capitalismo e consumismo, dominato dalle corporazioni. La prospettiva di un futuro distopico simile al “Brave New World” di Huxley mi fa semplicemente rabbrividire.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita  priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

D’altro canto, considerando il nostro sistema attuale, non riesco ad immaginare un modo di tutelare la salute di milioni di individui senza muovere ingenti somme di denaro. Il discorso del profitto è, come detto, vero, ma non rappresenta una critica effettiva. Qualsiasi impresa ha come obiettivo un profitto finale. Che produca olio, pasta, sigarette o smartphone qualsiasi azienda cercherà di avere un margine di profitto. Mi sembra una cosa scontata. Certo, come ci sono aziende che vendono olio scadente come extravergine esistono anche case farmaceutiche che pongono i propri interessi economici di fronte alla ricerca scientifica. I casi di aziende (farmaceutiche e non) con comportamenti criminali e spregiudicati esistono, sono documentati e, quando scoperti, i colpevoli sono giustamente perseguiti e condannati.

Questi casi, però non devono far perdere la fiducia nella ricerca. Per un medico criminale ne esistono centinaia onesti. Il fatto che possano esistere medici criminali non è un buon motivo per buttarsi tra le braccia di santoni e terapie pseudoscientifiche. Per fare un paragone spiccio: se un elettricista mi imbroglia facendomi un impianto scadente non abbandono l’elettricità in favore di barattoli pieni di lucciole; semplicemente chiamo un altro elettricista assicurandomi che sia più onesto del precedente.

Ma passiamo all’argomento principale del post.

Come nasce un farmaco?

Per comodità mi concentrerò sulle piccole molecole (come l’aspirina) e tralascerò altri tipi di farmaci come i farmaci biologici (enzimi, vaccini) o i dispositivi medici (protesi, strumentazioni diagnostiche).

Forse non tutti sanno che le grandi case farmaceutiche non sono gli unici attori nel processo di nascita di un nuovo farmaco. Laboratori indipendenti e Università sono infatti attivamente coinvolti nel percorso. Spesso può succedere, ad esempio, che una molecola venga scoperta o prodotta da un laboratorio universitario il quale, non disponendo né di fondi né di strutture adeguate, vende il brevetto ad una casa farmaceutica la quale è in grado di sostenere e finanziare tutti i test necessari e di procedere poi alla commercializzazione finale. Una qualsiasi casa farmaceutica può godere dell’uso esclusivo del brevetto per un periodo limitato (in Italia sono 25 anni), dopodiché il brevetto decade, la molecola diventa pubblica e utilizzabile da qualunque altra azienda. Scaduto il brevetto un farmaco diventa quindi un cosiddetto farmaco equivalente (o generico).

In generale lo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo molto lungo (fino a 16 anni) ed estremamente costoso (qui le cifre ballano, c’è chi parla di oltre un miliardo di euro a molecola a chi riporta cifre tra i 100 e 200 milioni di euro) che richiede il lavoro sinergico di numerosi esperti in settori anche molto differenti tra di loro.

La nascita di una singola molecola, infatti, vede la collaborazione di specialisti come farmacologi, chimici specializzati in sintesi, clinici, biologi molecolari, esperti di regolamentazione e normative, biochimici, bioinformatici e altri ancora.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

Di per sé, poi, il processo complessivo può essere diviso in diverse fasi principali organizzate tra ricerca di base, fase pre-clinica, fase clinica e commercializzazione.

Il primo, fondamentale, passsaggio consiste nell’identificazione del target. Prima di sviluppare una molecola bisogna conoscere il bersaglio. Come detto nella puntata precedente bisogna conoscere i meccanismi molecolari di una malattia per poterla curare in modo efficace. Una patologia può essere provocata, ad esempio, da un enzima iperattivo e inibendolo si può eliminare la malattia. Una volta identificato l’enzima si può sviluppare un farmaco inibitore. Questa fase è gestita dalla ricerca di base e non ha una durata precisa, si parla comunque nell’ordine degli anni.

Quando il bersaglio è stato individuato, confermato e validato con assoluta certezza, bisogna trovare una molecola in grado di colpire tale bersaglio con la più alta efficienza e la maggiore precisione possibili. Questa, da un certo punto di vista, è la fase più caotica. Per trovare una singola molecola si può fare uno screening casuale di enormi banche dati formate da migliaia di molecole, anche se in realtà oggi si cerca di fare una ricerca più mirata.

Per trovare una molecola di interesse si possono studiare le molecole esistenti e i dati dalle osservazioni cliniche condotte precedentemente su altri composti. Spesso farmaci scartati perché ineffficaci per una patologia possono rivelarsi utili per combatterne un’alta.

Il Minoxidil è l'esempio di un farmaco "riscoperto" per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l'ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Il Minoxidil è l’esempio di un farmaco “riscoperto” per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l’ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Si possono inoltre cercare principi attivi in natura, da sempre fonte di molecole bioattive, oppure si possono usare approci più razionali: grazie alle moderne tecnologie di calcolo e simulazione, infatti, oggi nuove molecole possono essere progettate e disegnate in modo che possano interagire efficacemente con il bersaglio d’interesse.

Ultimo ma non ultimo va ricordato anche il caso. Sembra assurdo ma le scoperte più o meno casuali, la cosiddetta serendipity, hanno contribuito a passi fondamentali della ricerca medica. Si pensi alla penicillina o al Viagra, inizialmente studiato come trattamento per l’angina pectoris.

L'uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

L’uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

Dopo anni di studio e collaborazioni interdisciplinari, le decine di migliaia di molecole iniziali sono ridotte a poche centinaia. Una delle critiche principali riguarda la scarsa efficienza di questo processo a fronte delle migliaia di molecole scartate. Ma si tratta in verità di un processo di raffinamento e accurata selezione. Nessun prodotto o nessuna invenzione nasce da un singolo progetto e da un singolo tentativo.

Superata la ricerca di base, queste poche centinaia di molecole (circa il 5%) arrivano alla fase preclinica di Fase I e di Fase II. Queste sono le fasi in cui entranto in gioco le sperimentazioni in vitro (su colture cellulari e batteri) e le tanto discusse sperimentazioni in vivo (su modelli animali, in genere una molecola deve essere validata su due mammiferi differenti, come coniglio e topo per esempio).

In queste due fasi viene valutata la tossicità della molecola in acuto (singola somministrazione) o in cronico (somministrazione ripetute) e si studiano i possibili effetti pericolosi per la fisiologia dell’organismo. Ogni aspetto viene considerato, dai possibili danni al DNA alla cancerogenicità, dall’interferenza con la gravidanza (effetti tossici sull’embrione, sul feto o sulla madre) agli effetti sul sistema nervoso. Nessun sistema fisiologico viene ignorato. Dall’intestino al sangue tutto l’organismo viene analizzato per valutare la sicurezza della molecola.

Da questa lunga fase di sperimentazione preclinica escono una manciata di molecole che, se approvate per la sperimentazione clinica, diventano candidati farmaci. Per dare un’idea della rigidità dei test della fase preclinica basti pensare che su circa 250 molecole testate solo 5 arrivano alla fase clinica (circa il 2%)

Chiudo con un’immagine riassuntiva dell’imbuto che porta alla nascita di un farmaco a partire da migliaia di possibili candidati. Nella prossima puntata approfondirò la fase clinica (trial) e la commercializzazione finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

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Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2013: chi sono in vincitori e perché hanno vinto.

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Questa mattina il Karolikna Institutet di Solna, in Svezia, ha annunciato i vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2013.

Si tratta di James E. Rothman, Randy W. Schekman e Thomas C. Südhof, tre biologi, due americani e un tedesco, che vincono uno dei massimi riconoscimenti nel campo della Scienza per i loro studi sui meccanismi di trasporto all’interno delle cellule.

I tre vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2013 (TheGuardian)

Molte molecole prodotte dalle nostre cellule sono destinate a svolgere il proprio ruolo al di fuori delle cellule che le hanno prodotte. Per questa ragione deve esistere un efficiente sistema di trasporto e consegna che sia in grado di portare le molecole dalla fabbrica alla destinazione finale con assoluta precisione.

Le cellule racchiudono le molecole prodotte in veri e propri pacchetti delimitati da una membrana lipidica e chiamati vescicole di secrezione.

Le vescicole possono muoversi all’interno della cellula e, nel caso dei neuroni, possono essere trasportate fino alle sinapsi più lontane dal corpo cellulare.

Le vescicole possono rilasciare il proprio contenuto all’esterno della cellula fondendosi con la membrana cellulare che segna il confine tra l’ambiente intracellulare e quello extracellulare; come si può vedere chiaramente in questa semplice animazione:

Le molecole trasportate dalle vescicole possono avere i compiti più vari: dalla comunicazione tra cellule (come nel caso dei neurotrasmettitori, ma non solo) all’attivazione di meccanismi molecolari, dalla difesa all’eliminazione di rifiuti ecc.

Un esempio pratico, come detto sopra, consiste nella gestione dei neurostrasmettitori che vengono accumulati in vescicole nelle sinapsi e rilasciati quando necessario.

Nell’immagine sottostante  sono rappresentati schematicamtne i passaggi fondamentali del processo a livello di una singola sinapsi. Si pudi carico della vescicola, l’esocitosi (ovvero il rilascio del contenuto al di fuori del corpo cellulare) e il processo inverso di endocitosi:

Rappresentazione schematica del sistema di trasporto di un neurotrasmettitore tramite vescicole. Da Jahn&Fasshauer 2012, Nature 490, 201-207.

James Rothman vince il Nobel per aver scoperto i complessi di proteine che garantiscono che i pacchetti molecolari delle vescicole siano consegnati con efficienza alla destinazione corretta. I suoi studi condotti tra gli anni ’80 e gli anni ’90 hanno contribuito ad identificare le proteine che permettono alle vescicole di riconoscere il bersaglio, di agganciarlo e di fondersi con la membrana cellulare.

Schekman, invece, usando il lievito come organismo modello, ha scoperto i geni che controllano il complesso sistema di trasporto. Negli anni ’70 Schekman ha identificato delle cellule di lievito con difetti di trasporto caratterizzate da vescicole impilate all’interno delle cellule esattamente come macchine in un ingorgo ad un casello dell’autostrada nelle ore di punta. Studiando la genetica di questi lieviti Schekman ha identificato tre classi di geni coinvolti nella regolazione del meccanismo di trasporto delle vescicole.

Vescicole di secrezione al microscopio elettronico. da Torri Tarelli, Grohovaz, Fesce and Ceccarelli (1985) J. Cell Biol. 101,1386

Südhof, infine, studiando i neuroni, ha scoperto come le cellule nervose sono in grado di comunicare tra loro con una simile precisione temporale. I neurotrasmettitori vengono rilasciati tramite i meccanismi descritti da Rothman e Scheckman, ma questo accade solo quando il neurone riceve il corretto segnale di rilascioSüdhof, nel corso degli anni ’90, ha descritto il sistema basato su flussi di ioni di calcio che permette il rilascio delle vescicole con un’elevatissima quanto invidiabile precisione.

In sostanza i tre scienziati hanno contribuito a descrivere uno dei processi fondamentali della fisiologia cellulare.

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Perché l’effetto placebo funziona?

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Perché l’effetto placebo funziona?

Attenzione, non COME funziona, quello è già noto ed è collegato al rilascio a livello nervoso di oppiacei endogeni, antidolorifici naturalmente prodotti dal nostro corpo e conosciuti anche con il nome di endorfine (sostanze endogene simili alla morfina); bensì PERCHÉ funziona.

In verità non esiste una risposta vera e propria. Le motivazioni alla base dell’effetto placebo, infatti, formano uno dei numerosi quesiti (per ora) irrisolti della Scienza.

Lo spiega magistralmente Nicholas Humphrey, docente di psicologia a Cambridge, in un video (in inglese) pubblicato sul canale YouTube della Royal Institution of Great Britain:

Dal punto di vista evolutivo l’effetto dei placebo è paradossale. Quando assumiamo un placebo, ovvero una sostanza che di per sé non ha alcun effetto fisiologico sul nostro organismo, otteniamo un effetto reale sul nostro stato di malattia. In pratica ci auto-curiamo.

Ma se siamo in grado di curarci in maniera autonoma come mai non lo facciamo e basta? Per quale motivo abbiamo bisogno di assumere una pillola di semplice zucchero o di intraprendere un pellegrinaggio fino a Lourdes per attivare questo meccanismo?

Pillola di placebo

Dal punto di vista evolutivo una possibile spiegazione potrebbe essere che non ci auto-curiamo perché questo potrebbe risultare svantaggioso.

Quello che noi chiamiamo malanno in realtà fa parte di un meccanismo di difesa: se ci rompiamo una gamba è necessario provare dolore perché questo ci impedisce di peggiorare il danno; se veniamo infettati da dei batteri è necessario che ci venga la febbre perché l’aumento di temperatura corporea ha lo scopo effettivo di uccidere i batteri che non sopravvivono a temperature elevate.

Esiste una malattia rara (poche centinaia di casi in tutto il mondo) chiamata disautonomia familiare che, tra i vari sintomi, provoca insensibilità al dolore. Un individuo insensibile al dolore è sostanzialmente privo di meccanismi di difesa perché non può né percepire i pericoli né accorgersi di essere stato danneggiato (con il rischio reale di peggiorare il danno).

Provare dolore, febbre o nausea è quindi un vantaggio evolutivo cruciale per la nostra sopravvivenza.

Nel video sopracitato il Professor Humprhey considera il bilancio tra costi e benefici del provare dolore. Immaginate un bambino che cade e si sbuccia il ginocchio. Il dolore lo tiene fermo impedendogli di peggiorare la ferita ed il pianto è un richiamo d’aiuto rivolto ad altri individui della sua specie. Questi sono i benefici del dolore, ma, considerando i costi, se il dolore persiste per un tempo troppo lungo questo diventerà svantaggioso in quanto il bambino non potrà essere autosufficiente né sarà in grado di fuggire davanti ad eventuali predatori.

L’arrivo della madre risolve la situazione. Il bambino ora non ha bisogno di cercare ulteriore protezione,: è in salvo e il dolore diminuisce perché si riducono i benefici ad esso legati. Il dolore non è più necessario e scompare.

L’intervento della madre rappresenta un sistema di cura efficace (non placebo) perché la protezione che promette è reale. Il bambino viene effettivamente soccorso dalla presenza della madre che lo porta al sicuro, dove il dolore non serve più.

Supponiamo ora che il bambino veda un poster sul muro con la scritta:

“Il grande dio Elmo (un personaggio dei Muppet) veglia su di te, non c’è nulla di cui preoccuparsi”

Questo è oggettivamente un messaggio falso (placebo). Ciononostante la reazione del bambino è la stessa suscitata dall’arrivo della madre e l’inganno provoca la riduzione del dolore.

In sintesi, possiamo ricevere un segnale di sicurezza falso che riesce ad avere la stessa efficacia di un segnale di sicurezza vero e proprio.

Il Possente Dio Elmo in un’immagine di repertorio

Dall’esempio del bambino con il ginocchio sbucciato si intuisce come l’effetto placebo sia sostanzialmente un errore che può risultare dannoso in quanto ci porta ad abbassare le nostre difese (riducendo il dolore) di fronte a segnali di sicurezza falsi. In sostanza ci induce a sentirci meglio quando potremmo essere ancora in pericolo.

È evidente come, in un passato evolutivo non troppo lontano, questo abbia potuto rappresentare un grosso problema: curarsi prematuramente, prima di essere effettivamente al sicuro, suona oggettivamente come una cattiva idea.

Nonostante questo al giorno d’oggi l’effetto placebo è tollerabile (e sfruttabile) perché viviamo in un ambiente sicuro che ci  protegge dai pericoli. L’uomo moderno non ha bisogno di essere prudente quanto i suoi antenati e una dose di ottimismo artificioso può bastare veramente ad alleviare alcuni malanni.

L’effetto placebo quindi può essere tollerato in una società protetta come la nostra, ma risulta ancora difficile trovare una teoria convincente che spieghi le ragioni evolutive che stanno alla base del fenomeno. Per ora possiamo limitarci a crogiolarci nelle nostre endorfine protetti dall’ambiente sicuro in cui viviamo, un po’ come Homer in questo video:

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Fitoterapia Vs Omeopatia: le differenze

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In seguito alla pubblicazione del mio ultimo post sull’inganno dell’omeopatia (LINK) ho notato un certo grado di confusione sull’argomento, soprattutto per quanto riguarda la differenza tra omeopatia e fitoterapia.

Da quanto ho capito la confusione tra i due metodi viene generata alla fonte dalle stesse strutture di distribuzione che tendono a riunire i farmaci fitoterapici e i principi omeopatici nell’unica, raffazzonata categoria dei “farmaci omeopatici”.

In realtà i farmaci fitoterapici (e l’erboristeria in generale) nulla hanno a che vedere con l’omeopatia. Anzi, nonostante la medicina “naturale” sia in genere considerata alternativa alla comune scienza medica è in verità molto più vicina a quest’ultima che all’omeopatia.

Ma andiamo con ordine.

Come abbiamo visto l’omeopatia si basa su principi completamente non scientifici, non dimostrati (perché non dimostrabili) e spiegabili solo tramite fantasiose teorie anch’esse indimostrate (si veda “memoria dell’acqua“).

La fitoterapia, invece, comprende tutti quei trattamenti e medicamenti che si basano su derivati vegetali. Si tratta di una categoria molto ampia che va dai rimedi tradizionali della medicina popolare (i rimedi “della nonna” per intenderci) alle più sofisticate applicazioni biomediche.

L’utilizzo di piante in medicina è una prassi antichissima e diffusa praticamente in tutti i popoli del pianeta. In quanto pratica medica a tutti gli effetti, inoltre, si basa sugli stessi principi della normale farmacologia (es. effetti dose-dipendenti dati da interazioni chimico-fisiche con meccanismi fisiologici) .

piante officinali

Per facilitare la comprensione e dissipare ogni dubbio voglio proporvi un esempio pratico: l’insonnia, un ben noto disturbo del sonno che chiunque conosce (spesso per esperienza diretta).

Quali sono i rimedi per l’insonnia secondo la fitoterapia, l’omeopatia e la medicina classica?

  1. FITOTERAPIA: una cura fitoterapica per l’insonnia è rappresentata, per esempio, dall’uso di erbe sedative come la Valeriana (valeriana officinalis). L’effetto della valeriana è noto da tempo immemorabile ed è facilmente spiegabile a livello molecolare. Gli olii essenziali estratti dala pianta di Valeriana (acidi valerianici) sono infatti in grado di bloccare un enzima responsabile della degradazione del neurostrasmettitore GABA, coinvolto nell’inibizione delle attività dei neuroni e nell’induzione del sonno nell’uomo. Quindi, più valeriana assumete, più GABA rimarrà in giro nel vostro cervello e più sarà facile addormentarvi.
  2. MEDICINA CLASSICA: la medicina classica (che per l’assurdo è più recente e meno “tradizionale” della fitoterapia) potrebbe consigliarvi invece l’uso di sostanze come le benzodiazepine tra le quali troviamo il ben noto Valium. Anche in questo caso l’effetto è noto e descrivibile a livello molecolare. Le molecole di Valium interagiscono con i recettori che riconoscono il GABA sopracitato e ne aumentano l’effetto. Valium e Valeriana, quindi, agiscono in punti diversi dello stesso meccanismo, ottenendo un effetto simile. Un po’ come evitare un gol su calcio di punizione grazie alla barriera o grazie ad una parata del portiere: punti diversi, stesso effetto.
  3. OMEOPATIA: se avete difficoltà a prendere sonno un omeopata probabilmente vi consiglierà di assumere caffeina che come tutti sappiamo è un noto stimolante (stimola direttamente il sistema nervoso simpatico aumentando i livelli di adrenalina e noradrenalina nel sangue). Il principio omeopatico viene chiamato con il fantasioso nome latino di Coffea Cruda e altro non è che caffeina fortemente diluita la quale dovrebbe agire sempre secondo il principio (sbagliato) del “simile per curare il simile”, usare uno stimolante diluito per curare l’insonnia. In questo caso il meccanismo molecolare non può essere descritto semplicemente perché non esiste. La forte diluizione, inoltre, rende il principio nient’altro che acqua pura e gli unici effetti osservabili sono attribuibili al ben noto effetto placebo.

Quindi, come abbiamo visto, la fitoterapia è molto più vicina alla normale scienza medica e, anzi, si può dire che ne fa parte a tutti gli effetti.

Valeriana officinalis

Il termine “naturale” è purtroppo abusato dalle case farmaceutiche che promuovono la fitoterapia come “medicina alternativa” e in qualche modo migliore (o meno cattiva) rispetto alla comune scienza medica quando in realtà non sono poi così diverse. Questo metodo di marketing è profondamente scorretto in quanto crea confusione e sfrutta i principi veri ed efficaci della fitoterapia per promuovere metodi di cura falsi e inefficaci come l’omeopatia.

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