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Come nasce un farmaco?

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Premessa: con questo post non voglio né difendere né attaccare le case farmaceutiche. L’intento di questo post è semplicemente quello di descrivere brevemente i passaggi che portano alla nascita di un farmaco.

Prima di cominciare vorrei però esprimere un paio di concetti sulla logica dell’industria del farmaco. Quando si parla di produzione di farmaci la critica principale si può riassumere con: le case farmaceutiche pensano solo al profitto.

Questa affermazione è tutto sommato vera, ma questo non implica per forza che la qualità dei farmaci sia scarsa o, peggio ancora, che aziende e medici vogliano far ammalare la gente per non rimanere senza lavoro (si sente pure questo, anche da note trasmissioni televisive, non faccio nomi). A logica sarebbe come dire che la polizia vorrebbe le strade piene di criminali o i pompieri le foreste sempre in fiamme.

Chi mi conosce sa quanto sia critico verso un sistema basato su capitalismo e consumismo, dominato dalle corporazioni. La prospettiva di un futuro distopico simile al “Brave New World” di Huxley mi fa semplicemente rabbrividire.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita  priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

D’altro canto, considerando il nostro sistema attuale, non riesco ad immaginare un modo di tutelare la salute di milioni di individui senza muovere ingenti somme di denaro. Il discorso del profitto è, come detto, vero, ma non rappresenta una critica effettiva. Qualsiasi impresa ha come obiettivo un profitto finale. Che produca olio, pasta, sigarette o smartphone qualsiasi azienda cercherà di avere un margine di profitto. Mi sembra una cosa scontata. Certo, come ci sono aziende che vendono olio scadente come extravergine esistono anche case farmaceutiche che pongono i propri interessi economici di fronte alla ricerca scientifica. I casi di aziende (farmaceutiche e non) con comportamenti criminali e spregiudicati esistono, sono documentati e, quando scoperti, i colpevoli sono giustamente perseguiti e condannati.

Questi casi, però non devono far perdere la fiducia nella ricerca. Per un medico criminale ne esistono centinaia onesti. Il fatto che possano esistere medici criminali non è un buon motivo per buttarsi tra le braccia di santoni e terapie pseudoscientifiche. Per fare un paragone spiccio: se un elettricista mi imbroglia facendomi un impianto scadente non abbandono l’elettricità in favore di barattoli pieni di lucciole; semplicemente chiamo un altro elettricista assicurandomi che sia più onesto del precedente.

Ma passiamo all’argomento principale del post.

Come nasce un farmaco?

Per comodità mi concentrerò sulle piccole molecole (come l’aspirina) e tralascerò altri tipi di farmaci come i farmaci biologici (enzimi, vaccini) o i dispositivi medici (protesi, strumentazioni diagnostiche).

Forse non tutti sanno che le grandi case farmaceutiche non sono gli unici attori nel processo di nascita di un nuovo farmaco. Laboratori indipendenti e Università sono infatti attivamente coinvolti nel percorso. Spesso può succedere, ad esempio, che una molecola venga scoperta o prodotta da un laboratorio universitario il quale, non disponendo né di fondi né di strutture adeguate, vende il brevetto ad una casa farmaceutica la quale è in grado di sostenere e finanziare tutti i test necessari e di procedere poi alla commercializzazione finale. Una qualsiasi casa farmaceutica può godere dell’uso esclusivo del brevetto per un periodo limitato (in Italia sono 25 anni), dopodiché il brevetto decade, la molecola diventa pubblica e utilizzabile da qualunque altra azienda. Scaduto il brevetto un farmaco diventa quindi un cosiddetto farmaco equivalente (o generico).

In generale lo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo molto lungo (fino a 16 anni) ed estremamente costoso (qui le cifre ballano, c’è chi parla di oltre un miliardo di euro a molecola a chi riporta cifre tra i 100 e 200 milioni di euro) che richiede il lavoro sinergico di numerosi esperti in settori anche molto differenti tra di loro.

La nascita di una singola molecola, infatti, vede la collaborazione di specialisti come farmacologi, chimici specializzati in sintesi, clinici, biologi molecolari, esperti di regolamentazione e normative, biochimici, bioinformatici e altri ancora.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

Di per sé, poi, il processo complessivo può essere diviso in diverse fasi principali organizzate tra ricerca di base, fase pre-clinica, fase clinica e commercializzazione.

Il primo, fondamentale, passsaggio consiste nell’identificazione del target. Prima di sviluppare una molecola bisogna conoscere il bersaglio. Come detto nella puntata precedente bisogna conoscere i meccanismi molecolari di una malattia per poterla curare in modo efficace. Una patologia può essere provocata, ad esempio, da un enzima iperattivo e inibendolo si può eliminare la malattia. Una volta identificato l’enzima si può sviluppare un farmaco inibitore. Questa fase è gestita dalla ricerca di base e non ha una durata precisa, si parla comunque nell’ordine degli anni.

Quando il bersaglio è stato individuato, confermato e validato con assoluta certezza, bisogna trovare una molecola in grado di colpire tale bersaglio con la più alta efficienza e la maggiore precisione possibili. Questa, da un certo punto di vista, è la fase più caotica. Per trovare una singola molecola si può fare uno screening casuale di enormi banche dati formate da migliaia di molecole, anche se in realtà oggi si cerca di fare una ricerca più mirata.

Per trovare una molecola di interesse si possono studiare le molecole esistenti e i dati dalle osservazioni cliniche condotte precedentemente su altri composti. Spesso farmaci scartati perché ineffficaci per una patologia possono rivelarsi utili per combatterne un’alta.

Il Minoxidil è l'esempio di un farmaco "riscoperto" per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l'ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Il Minoxidil è l’esempio di un farmaco “riscoperto” per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l’ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Si possono inoltre cercare principi attivi in natura, da sempre fonte di molecole bioattive, oppure si possono usare approci più razionali: grazie alle moderne tecnologie di calcolo e simulazione, infatti, oggi nuove molecole possono essere progettate e disegnate in modo che possano interagire efficacemente con il bersaglio d’interesse.

Ultimo ma non ultimo va ricordato anche il caso. Sembra assurdo ma le scoperte più o meno casuali, la cosiddetta serendipity, hanno contribuito a passi fondamentali della ricerca medica. Si pensi alla penicillina o al Viagra, inizialmente studiato come trattamento per l’angina pectoris.

L'uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

L’uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

Dopo anni di studio e collaborazioni interdisciplinari, le decine di migliaia di molecole iniziali sono ridotte a poche centinaia. Una delle critiche principali riguarda la scarsa efficienza di questo processo a fronte delle migliaia di molecole scartate. Ma si tratta in verità di un processo di raffinamento e accurata selezione. Nessun prodotto o nessuna invenzione nasce da un singolo progetto e da un singolo tentativo.

Superata la ricerca di base, queste poche centinaia di molecole (circa il 5%) arrivano alla fase preclinica di Fase I e di Fase II. Queste sono le fasi in cui entranto in gioco le sperimentazioni in vitro (su colture cellulari e batteri) e le tanto discusse sperimentazioni in vivo (su modelli animali, in genere una molecola deve essere validata su due mammiferi differenti, come coniglio e topo per esempio).

In queste due fasi viene valutata la tossicità della molecola in acuto (singola somministrazione) o in cronico (somministrazione ripetute) e si studiano i possibili effetti pericolosi per la fisiologia dell’organismo. Ogni aspetto viene considerato, dai possibili danni al DNA alla cancerogenicità, dall’interferenza con la gravidanza (effetti tossici sull’embrione, sul feto o sulla madre) agli effetti sul sistema nervoso. Nessun sistema fisiologico viene ignorato. Dall’intestino al sangue tutto l’organismo viene analizzato per valutare la sicurezza della molecola.

Da questa lunga fase di sperimentazione preclinica escono una manciata di molecole che, se approvate per la sperimentazione clinica, diventano candidati farmaci. Per dare un’idea della rigidità dei test della fase preclinica basti pensare che su circa 250 molecole testate solo 5 arrivano alla fase clinica (circa il 2%)

Chiudo con un’immagine riassuntiva dell’imbuto che porta alla nascita di un farmaco a partire da migliaia di possibili candidati. Nella prossima puntata approfondirò la fase clinica (trial) e la commercializzazione finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

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Vita, Violenza e Virtù

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Le riflessioni che voglio condividere con questo post si aggirano nella mia testa da un bel po’ vagando qua e la in attesa dello stimolo adeguato che mi permettesse di metterle nero su bianco.

L’input corretto alla fine mi è arrivato da un articolo di Vito Mancuso (e mai avrei pensato di poter essere imbeccato da un teologo) pubblicato da Repubblica alla fine dello scorso anno (e consultabile QUI).

Nell’articolo dal titolo “Sull’”antinaturalismo” degli animalisti”, Mancuso esprime le mie stesse convinzioni riguardo alla vita sulla Terra e al nostro rapporto con essa. Quelle stesse convinzioni che mi permettono di mangiare una bistecca o difendere la sperimentazione animale senza avere troppi rimorsi di coscienza.

Il ragionamento di Mancuso si basa su alcune affermazioni di Gandhi il quale riconosceva come “il consumo dei vegetali implica violenza” concludendo che

“la violenza è una necessità connaturata alla vita corporea”.

Una simile affermazione può sembrare assurda, soprattutto se enunciata proprio dal padre della non-violenza, ma in realtà evidenzia una elevata comprensione della vita e delle relazioni tra i viventi.

Se con il termine violenza intendiamo il soggiogamento o l’uccisione di un organismo da parte di un altro essere vivente sarebbe ipocrita non riconoscere la citazione di Gandhi come vera. Citando l’articolo di Mancuso

“La nostra vita per esistere si deve nutrire di altra vita che deve necessariamente sopprimere”

La sopravvivenza di qualsiasi organismo vivente, infatti, presuppone lo sfruttamento o la morte di altri organismi viventi.

La mia sopravvivenza di individuo dipende dalla morte degli organismi di cui mi nutro (siano essi animali, piante o funghi) e dalla morte degli organismi che tentano di attaccarmi quotidianamente e che il mio sistema immunitario uccide con efficienza.

Questa continua lotta per la sopravvivenza è uno dei principali motori dell’evoluzione e, per quanto oggettivamente violenta, non può essere considerata crudele.

Perché un’azione come l’atto di nutrirsi possa esser considerata crudele, infatti, bisognerebbe postulare una gerarchia tra gli esseri viventi che conferisca ad alcuni esseri viventi un maggior “diritto alla sopravvivenza” rispetto ad altri. Poiché non credo che una gazzella sia migliore di un leonessa, non trovo niente di crudele nel fatto che la seconda possa nutrirsi della prima.

E qui arriviamo al concetto di unicità della vita sulla Terra. Come ho già discusso brevemente QUI, la vita sul nostro pianeta è una e unica: anche se milioni di anni di evoluzione hanno generato un’incredibile varietà di forme, qualsiasi organismo converge in un unico punto rappresentato da un mucchietto di molecole quali amminoacidi, acidi nucleici (DNA ed RNA) e lipidi.

La doppia elica del DNA. Condivisa da tutti gli organismi viventi sulla Terra.

Nessun organismo, anche se più complesso, è quindi migliore di altri ma ciascun organismo lotta per la propria sopravvivenza. Così come non trovo crudele la leonessa che caccia la gazzella, allo stesso modo non vedo nulla di intrisecamente malvagio nel batterio che tenta di infettarmi (questo però non implica che io non mi difenderò con ogni mio mezzo per impedire al batterio di prevalere).

La Natura è scevra da categorie come buono e cattivo ed è solo la nostra interpretazione della realtà a conferirle queste caratteristiche. Da un lato la morte ci spaventa perché non riusciamo a comprenderla a pieno e la associamo alla perdita di qualcuno a noi caro, dall’altro una forte empatia ci porta a tifare per la gazzella e ad innorridire quando una leonessa la ferisce a morte. Probabilmente se gli alberi avessero la linfa rossa proveremmo una simile sensazione di disagio nel vedere una mucca al pascolo.

La morte con la sua apparente violenza, però, non è altro che un aspetto della vita stessa che si trasforma in continuazione in una complessa rete dinamica. Una rete i cui nodi sono i singoli organismi connessi tra loro da ogni tipo di relazione: dal rapporto preda-predatore al parassitismo, dalla simbiosi al mutualismo (dal leone che caccia la gazzella alla formica che alleva l’afide, dalla tenia che infetta l’intestino umano all’uomo che alleva il maiale).

Una formica si prende cura del proprio allevamento di afidi.

Per questi motivi, come ci ricorca Mancuso nel suo articolo,

“nessun vivente può uscire indenne dalla catena di violenza di cui è impastata la vita, e per questo nessuno ha il diritto di tirare la prima pietra condannando chi mangia carne o chi sostiene la ricerca mediante sperimentazione animale”.

A questo punto vorrei precisare che non sto in alcun modo facendo un’apologia della violenza ne sto giustificando comportamenti criminali. In quanto esseri umani l’evoluzione ci ha donato strumenti estremamente potenti come la mente razionale e la coscienza silenziosa al di sopra di essa che permettono alla nostra specie di distinguersi nettamente dal resto dei viventi.

L’intelletto ha permesso alla nostra specie di formulare le leggi ed i comportamenti morali che permettono (teoricamente) alle nostre comunità di condurre un’esistenza bilanciata e pacifica. L’emancipazione data dalla ragione consente all’uomo di costruire società talmente stabili e floride da riuscire persino ad andare oltre i propri istinti compiendo scelte che nessun altro animale potrà mai nemmeno considerare.

Una scelta alimentare come quella di non mangiare carne o lo sviluppo di tecniche alternative alla sperimentazione animale, per esempio, sono comportamenti nobili che solo un individuo dotato di ragione e inserito in una comunità stabile e protetta può compiere. È la ragione che permette all’uomo di apprezzare una vita virtuosa quanto più possibile priva di violenza ed inutile sofferenza. È la ragione che consente all’uomo di capire che il rispetto per l’ambiente e per le altre forme di vita è vantaggioso per se stesso prima ancora che per il resto del pianeta. È la ragione che conferisce all’uomo la capacità di contemplare la Natura in ogni sua forma, di rispettarla e di preservarla.

Per concludere sono proprio le differenze (e non le uguaglianze) tra noi e il resto dei viventi ad essere alla base di alcune istanze tipiche dell’animalismo. Istanze che io stesso condivido. Anch’io auspico un futuro privo di sperimentazione animale, privo di colture e allevamenti intensivi, fatto di sostenibilità ambientale e utilizzo intelligente delle risorse. Ma tutto ciò senza dimenticare che una parte di strumentalità è congenita all’esistenza e che, per quanto emancipato, nessun organismo può distaccarsi completamente dalla rete di rapporti della vita. Per tutte queste ragioni non vedo nulla di moralmente sbagliato in un allevamento sostenibile, nella domesticazione di animali o in un uso etico di animali nella ricerca scientifica laddove non vi sia nessuna alternativa concreta.

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