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Come nasce un farmaco?

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Premessa: con questo post non voglio né difendere né attaccare le case farmaceutiche. L’intento di questo post è semplicemente quello di descrivere brevemente i passaggi che portano alla nascita di un farmaco.

Prima di cominciare vorrei però esprimere un paio di concetti sulla logica dell’industria del farmaco. Quando si parla di produzione di farmaci la critica principale si può riassumere con: le case farmaceutiche pensano solo al profitto.

Questa affermazione è tutto sommato vera, ma questo non implica per forza che la qualità dei farmaci sia scarsa o, peggio ancora, che aziende e medici vogliano far ammalare la gente per non rimanere senza lavoro (si sente pure questo, anche da note trasmissioni televisive, non faccio nomi). A logica sarebbe come dire che la polizia vorrebbe le strade piene di criminali o i pompieri le foreste sempre in fiamme.

Chi mi conosce sa quanto sia critico verso un sistema basato su capitalismo e consumismo, dominato dalle corporazioni. La prospettiva di un futuro distopico simile al “Brave New World” di Huxley mi fa semplicemente rabbrividire.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita  priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

D’altro canto, considerando il nostro sistema attuale, non riesco ad immaginare un modo di tutelare la salute di milioni di individui senza muovere ingenti somme di denaro. Il discorso del profitto è, come detto, vero, ma non rappresenta una critica effettiva. Qualsiasi impresa ha come obiettivo un profitto finale. Che produca olio, pasta, sigarette o smartphone qualsiasi azienda cercherà di avere un margine di profitto. Mi sembra una cosa scontata. Certo, come ci sono aziende che vendono olio scadente come extravergine esistono anche case farmaceutiche che pongono i propri interessi economici di fronte alla ricerca scientifica. I casi di aziende (farmaceutiche e non) con comportamenti criminali e spregiudicati esistono, sono documentati e, quando scoperti, i colpevoli sono giustamente perseguiti e condannati.

Questi casi, però non devono far perdere la fiducia nella ricerca. Per un medico criminale ne esistono centinaia onesti. Il fatto che possano esistere medici criminali non è un buon motivo per buttarsi tra le braccia di santoni e terapie pseudoscientifiche. Per fare un paragone spiccio: se un elettricista mi imbroglia facendomi un impianto scadente non abbandono l’elettricità in favore di barattoli pieni di lucciole; semplicemente chiamo un altro elettricista assicurandomi che sia più onesto del precedente.

Ma passiamo all’argomento principale del post.

Come nasce un farmaco?

Per comodità mi concentrerò sulle piccole molecole (come l’aspirina) e tralascerò altri tipi di farmaci come i farmaci biologici (enzimi, vaccini) o i dispositivi medici (protesi, strumentazioni diagnostiche).

Forse non tutti sanno che le grandi case farmaceutiche non sono gli unici attori nel processo di nascita di un nuovo farmaco. Laboratori indipendenti e Università sono infatti attivamente coinvolti nel percorso. Spesso può succedere, ad esempio, che una molecola venga scoperta o prodotta da un laboratorio universitario il quale, non disponendo né di fondi né di strutture adeguate, vende il brevetto ad una casa farmaceutica la quale è in grado di sostenere e finanziare tutti i test necessari e di procedere poi alla commercializzazione finale. Una qualsiasi casa farmaceutica può godere dell’uso esclusivo del brevetto per un periodo limitato (in Italia sono 25 anni), dopodiché il brevetto decade, la molecola diventa pubblica e utilizzabile da qualunque altra azienda. Scaduto il brevetto un farmaco diventa quindi un cosiddetto farmaco equivalente (o generico).

In generale lo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo molto lungo (fino a 16 anni) ed estremamente costoso (qui le cifre ballano, c’è chi parla di oltre un miliardo di euro a molecola a chi riporta cifre tra i 100 e 200 milioni di euro) che richiede il lavoro sinergico di numerosi esperti in settori anche molto differenti tra di loro.

La nascita di una singola molecola, infatti, vede la collaborazione di specialisti come farmacologi, chimici specializzati in sintesi, clinici, biologi molecolari, esperti di regolamentazione e normative, biochimici, bioinformatici e altri ancora.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

Di per sé, poi, il processo complessivo può essere diviso in diverse fasi principali organizzate tra ricerca di base, fase pre-clinica, fase clinica e commercializzazione.

Il primo, fondamentale, passsaggio consiste nell’identificazione del target. Prima di sviluppare una molecola bisogna conoscere il bersaglio. Come detto nella puntata precedente bisogna conoscere i meccanismi molecolari di una malattia per poterla curare in modo efficace. Una patologia può essere provocata, ad esempio, da un enzima iperattivo e inibendolo si può eliminare la malattia. Una volta identificato l’enzima si può sviluppare un farmaco inibitore. Questa fase è gestita dalla ricerca di base e non ha una durata precisa, si parla comunque nell’ordine degli anni.

Quando il bersaglio è stato individuato, confermato e validato con assoluta certezza, bisogna trovare una molecola in grado di colpire tale bersaglio con la più alta efficienza e la maggiore precisione possibili. Questa, da un certo punto di vista, è la fase più caotica. Per trovare una singola molecola si può fare uno screening casuale di enormi banche dati formate da migliaia di molecole, anche se in realtà oggi si cerca di fare una ricerca più mirata.

Per trovare una molecola di interesse si possono studiare le molecole esistenti e i dati dalle osservazioni cliniche condotte precedentemente su altri composti. Spesso farmaci scartati perché ineffficaci per una patologia possono rivelarsi utili per combatterne un’alta.

Il Minoxidil è l'esempio di un farmaco "riscoperto" per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l'ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Il Minoxidil è l’esempio di un farmaco “riscoperto” per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l’ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Si possono inoltre cercare principi attivi in natura, da sempre fonte di molecole bioattive, oppure si possono usare approci più razionali: grazie alle moderne tecnologie di calcolo e simulazione, infatti, oggi nuove molecole possono essere progettate e disegnate in modo che possano interagire efficacemente con il bersaglio d’interesse.

Ultimo ma non ultimo va ricordato anche il caso. Sembra assurdo ma le scoperte più o meno casuali, la cosiddetta serendipity, hanno contribuito a passi fondamentali della ricerca medica. Si pensi alla penicillina o al Viagra, inizialmente studiato come trattamento per l’angina pectoris.

L'uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

L’uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

Dopo anni di studio e collaborazioni interdisciplinari, le decine di migliaia di molecole iniziali sono ridotte a poche centinaia. Una delle critiche principali riguarda la scarsa efficienza di questo processo a fronte delle migliaia di molecole scartate. Ma si tratta in verità di un processo di raffinamento e accurata selezione. Nessun prodotto o nessuna invenzione nasce da un singolo progetto e da un singolo tentativo.

Superata la ricerca di base, queste poche centinaia di molecole (circa il 5%) arrivano alla fase preclinica di Fase I e di Fase II. Queste sono le fasi in cui entranto in gioco le sperimentazioni in vitro (su colture cellulari e batteri) e le tanto discusse sperimentazioni in vivo (su modelli animali, in genere una molecola deve essere validata su due mammiferi differenti, come coniglio e topo per esempio).

In queste due fasi viene valutata la tossicità della molecola in acuto (singola somministrazione) o in cronico (somministrazione ripetute) e si studiano i possibili effetti pericolosi per la fisiologia dell’organismo. Ogni aspetto viene considerato, dai possibili danni al DNA alla cancerogenicità, dall’interferenza con la gravidanza (effetti tossici sull’embrione, sul feto o sulla madre) agli effetti sul sistema nervoso. Nessun sistema fisiologico viene ignorato. Dall’intestino al sangue tutto l’organismo viene analizzato per valutare la sicurezza della molecola.

Da questa lunga fase di sperimentazione preclinica escono una manciata di molecole che, se approvate per la sperimentazione clinica, diventano candidati farmaci. Per dare un’idea della rigidità dei test della fase preclinica basti pensare che su circa 250 molecole testate solo 5 arrivano alla fase clinica (circa il 2%)

Chiudo con un’immagine riassuntiva dell’imbuto che porta alla nascita di un farmaco a partire da migliaia di possibili candidati. Nella prossima puntata approfondirò la fase clinica (trial) e la commercializzazione finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

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I tempi della ricerca medica.

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La disinformazione scientifica in campo medico (e non solo) dilaga. Un oscurantismo moderno intriso di superstizione che abbiamo visto recentemente tornare alla ribalta con  casi come Stamina, i servizi sulle diete alcaline per curare i tumori e gli articoli sui vaccini che causano l’autismo.

Bufale avvolte in un alone di mistero complottista e colme dell’ignoranza e della supponenza di chi vuole parlare con cognizione di causa di qualcosa che non conosce. Tutto questo non fa altro che alimentare falsi miti e creare una grande confusione tra il pubblico privo (non per colpa sua) di basi scientifiche adeguate.

Uno degli scopi principali di questo blog è cercare di parlare di scienza in modo corretto e comprensibile. Per questo motivo vorrei cercare di riportare un po’ di ordine nel marasma pseudoscientifico degli ultimi tempi dedicando i prossimi post allo sviluppo della medicina moderna e ai processi che portano alla nascita di un farmaco.

Sono argomenti molto densi e molto complessi ma cercherò di esporli in maniera sintetica e non troppo noiosa. Va da sé che ciò mi impone di non poter entrare nel dettaglio o approfondire ogni singolo aspetto di ogni punto.

Oggi vorrei partire da un’affermazione che leggo spesso sui social network e che viene usata in genere da chi diffonde le bufale sopracitate cercando di screditare la ricerca scientifica, ovvero: “Figurati se nel terzo millennio non esiste una cura per questa malattia”

Questa è una dimostrazione dell’ignoranza e della supponenza a cui ho fatto riferimento sopra. I molti (purtroppo) che pronunciano una frase del genere palesano da un lato una profonda ignoranza della storia della medicina moderna e dall’altro sopravvalutano le capacità tecnologiche dell’uomo.

A livello di superficialità è come dire “siamo nel 2014, figurati se non siamo in grado di teletrasportare le persone”.

La moderna scienza medica, è vero, ha compiuto passi da gigante negli ultimi anni ma non dobbiamo dimenticare che stiamo parlando di una disciplina estremamente giovane. L’applicazione sistematica del metodo scientifico alla pratica medica risale infatti solamente agli inizi del ventesimo secolo.

La ricerca medica basata su evidenze scientifiche dimostrate, inoltre, si è sviluppata in un mondo in cui le persone venivano “curate” con pratiche mediche fondate sul nulla ma profondamente radicate nelle tradizioni e nelle superstizioni e per questo dure da estirpare. Basti pensare alla pratica dei salassi diffusa sin dall’antichità ed operata fino alla fine del diciannovesimo quando ne è stata dimostrata l’inefficacia e la pericolosità.

Olio di serpente. Un noto “rimedio” venduto dai ciarlatani per curare tutti i mali. Popolare fino a primi decenni del ventesimo secolo, ancora oggi si trovano truffatori che vendono questo elisir o sue varianti.

Tra superstizione, truffe e ciarlatanerie la nascente scienza medica ha dovuto combattere con forza per affermarsi ed estirpare le erbacce che per secoli hanno minato (e spesso minano tuttora)  la salute stessa delle persone che avrebbero dovuto curare.

La medicina moderna quindi esiste e combatte da poco più di un secolo. Cento anni possono sembrare molti ma diventano pochissimi se si pensa che un farmaco per essere sviluppato, approvato e diffuso tra la popolazione richiede in media tra i 10 e i 16 anni.

La penicillina, ad esempio, è stata scoperta ufficialmente da Fleming solo nel 1929 ed utilizzata sistematicamente per combattere le infezioni batteriche sono dagli anni  ’40!  In generale l’uso degli antibiotici risale a meno di 80 anni fa.

Alexander Fleming (credit: Wikipedia)

Perché un farmaco possa essere sviluppato e una malattia curata in modo efficace, inoltre, è opportuno e necessario conoscere le cause, i meccanismi molecolari che determinano una particolare patologia. Conoscendo i meccanismi molecolari di una malattia si possono sviluppare cure con maggiore efficacia. In questo modo, infatti, la ricerca non procede più per tentativi ma, conoscendo il bersaglio, sviluppa l’arma per colpire quel bersaglio in maniera estremamente specifica.

Ma se la medicina moderna è una disciplina giovane, in termini temporali lo sviluppo dello studio delle malattie a livello molecolare è paragonabile ad un neonato. È solo tra la fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90, infatti, che si è iniziato a comprendere le basi molecolari della malattie e, al giorno d’oggi, sono più di 4000 le patologie di cui si conoscono le cause a livello molecolare.

Purtroppo il passo tra il conoscere una malattia e sviluppare una cura efficace non è né immediato né automatico. Delle 4000 malattie note sopracitate meno di 300 hanno una cura attualmente disponibile. Questo dato da un’idea della complessità e dei tempi della ricerca.

In poche parole il passaggio tra le conoscenze fondamentali (la scoperta del meccanismo/bersaglio) e l’applicazione pratica di tali conoscenze (lo sviluppo di una cura efficace) è un percorso lungo, difficile, costoso e il cui successo non è scontato.

Nell’immaginario collettivo le scienza è rapida, efficace e raggiunge i proprio obiettivi in tempi brevi. Ricordo di aver riso nel vedere una scena del recente film di Spiderman in cui la cura per far ricrescere un arto viene trovata e sviluppata in una notte.

Una scena tratta da "The Amazing Spiderman" (2012). In un laboratorio i geni vengono ricombinati utilizzando scenografici ologrammi colorati. Tutto molto bello, ma niente di vagamente corrispondente al vero.

Una scena tratta da “The Amazing Spiderman” (2012). In un laboratorio i geni vengono ricombinati utilizzando scenografici ologrammi colorati. Tutto molto bello, ma niente di vagamente corrispondente al vero.

Purtroppo tale immagine è buona giusto per un buon film di fantascienza e non corrisponde a niente di reale.

Ma l’obiettivo principale della ricerca medica è rendere reale la fantascienza. Accorciare i tempi della ricerca, velocizzare lo sviluppo delle cure per particolari patologie sono traguardi concreti che lo sviluppo della moderna tecnologia sta contribuendo a raggiungere.

Sicuramente gli ologrammi dell’Uomo Ragno non sono dietro l’angolo, ma la ricerca medica sta diventando sempre più efficiente. Diciamo che questa giovane disciplina sta diventando adulta. Del resto in cento anni l’aspettativa di vita di un neonato è passata da meno di 50 anni a quasi 80. Questi sono risultati incredibili e tangibili.

Ridurre i tempi di sviluppo di una cura è fondamentale. Sia perché permette di salvare più vite oggi sia perché impedisce ai ciarlatani di insinuarsi in questi buchi di conoscenza.

Il caso Stamina è un chiaro esempio di questo fenomeno: l’assenza di una cura efficace immediata porta i malati ad affidarsi a metodi basati sul nulla. Ovviamente non biasimo chi da disperato si aggrappa ad un’illusione, ma condanno chi sfrutta tale disperazione per interessi personali.

È una corsa contro il tempo. La ricerca deve velocizzare i propri tempi per evitare che la gente perda la fiducia nella medicina aggrappandosi a facili e immediate illusioni che non portano a nulla se non al profitto di chi specula sulla sofferenza.

Per oggi chiudo qui. I prossimi post saranno dedicati ai trial clinici e ai processi che portano allo sviluppo di un farmaco.

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