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Come nasce un farmaco?

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Premessa: con questo post non voglio né difendere né attaccare le case farmaceutiche. L’intento di questo post è semplicemente quello di descrivere brevemente i passaggi che portano alla nascita di un farmaco.

Prima di cominciare vorrei però esprimere un paio di concetti sulla logica dell’industria del farmaco. Quando si parla di produzione di farmaci la critica principale si può riassumere con: le case farmaceutiche pensano solo al profitto.

Questa affermazione è tutto sommato vera, ma questo non implica per forza che la qualità dei farmaci sia scarsa o, peggio ancora, che aziende e medici vogliano far ammalare la gente per non rimanere senza lavoro (si sente pure questo, anche da note trasmissioni televisive, non faccio nomi). A logica sarebbe come dire che la polizia vorrebbe le strade piene di criminali o i pompieri le foreste sempre in fiamme.

Chi mi conosce sa quanto sia critico verso un sistema basato su capitalismo e consumismo, dominato dalle corporazioni. La prospettiva di un futuro distopico simile al “Brave New World” di Huxley mi fa semplicemente rabbrividire.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita  priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

Nel Mondo Nuovo Huxley immagina un futuro distopico in cui gli esseri umani, divisi per caste e prodotti in fabbrica, vivono una vita priva di ogni inibizione morale, in cui i rapporti tra individui sono superficiali, falsi e passeggeri. In questa società i farmaci la fanno da padrone.

D’altro canto, considerando il nostro sistema attuale, non riesco ad immaginare un modo di tutelare la salute di milioni di individui senza muovere ingenti somme di denaro. Il discorso del profitto è, come detto, vero, ma non rappresenta una critica effettiva. Qualsiasi impresa ha come obiettivo un profitto finale. Che produca olio, pasta, sigarette o smartphone qualsiasi azienda cercherà di avere un margine di profitto. Mi sembra una cosa scontata. Certo, come ci sono aziende che vendono olio scadente come extravergine esistono anche case farmaceutiche che pongono i propri interessi economici di fronte alla ricerca scientifica. I casi di aziende (farmaceutiche e non) con comportamenti criminali e spregiudicati esistono, sono documentati e, quando scoperti, i colpevoli sono giustamente perseguiti e condannati.

Questi casi, però non devono far perdere la fiducia nella ricerca. Per un medico criminale ne esistono centinaia onesti. Il fatto che possano esistere medici criminali non è un buon motivo per buttarsi tra le braccia di santoni e terapie pseudoscientifiche. Per fare un paragone spiccio: se un elettricista mi imbroglia facendomi un impianto scadente non abbandono l’elettricità in favore di barattoli pieni di lucciole; semplicemente chiamo un altro elettricista assicurandomi che sia più onesto del precedente.

Ma passiamo all’argomento principale del post.

Come nasce un farmaco?

Per comodità mi concentrerò sulle piccole molecole (come l’aspirina) e tralascerò altri tipi di farmaci come i farmaci biologici (enzimi, vaccini) o i dispositivi medici (protesi, strumentazioni diagnostiche).

Forse non tutti sanno che le grandi case farmaceutiche non sono gli unici attori nel processo di nascita di un nuovo farmaco. Laboratori indipendenti e Università sono infatti attivamente coinvolti nel percorso. Spesso può succedere, ad esempio, che una molecola venga scoperta o prodotta da un laboratorio universitario il quale, non disponendo né di fondi né di strutture adeguate, vende il brevetto ad una casa farmaceutica la quale è in grado di sostenere e finanziare tutti i test necessari e di procedere poi alla commercializzazione finale. Una qualsiasi casa farmaceutica può godere dell’uso esclusivo del brevetto per un periodo limitato (in Italia sono 25 anni), dopodiché il brevetto decade, la molecola diventa pubblica e utilizzabile da qualunque altra azienda. Scaduto il brevetto un farmaco diventa quindi un cosiddetto farmaco equivalente (o generico).

In generale lo sviluppo di un nuovo farmaco è un processo molto lungo (fino a 16 anni) ed estremamente costoso (qui le cifre ballano, c’è chi parla di oltre un miliardo di euro a molecola a chi riporta cifre tra i 100 e 200 milioni di euro) che richiede il lavoro sinergico di numerosi esperti in settori anche molto differenti tra di loro.

La nascita di una singola molecola, infatti, vede la collaborazione di specialisti come farmacologi, chimici specializzati in sintesi, clinici, biologi molecolari, esperti di regolamentazione e normative, biochimici, bioinformatici e altri ancora.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

La sinergia tra diversi specialisti è fondamentale per lo sviluppo di un farmaco sicuro ed efficace.

Di per sé, poi, il processo complessivo può essere diviso in diverse fasi principali organizzate tra ricerca di base, fase pre-clinica, fase clinica e commercializzazione.

Il primo, fondamentale, passsaggio consiste nell’identificazione del target. Prima di sviluppare una molecola bisogna conoscere il bersaglio. Come detto nella puntata precedente bisogna conoscere i meccanismi molecolari di una malattia per poterla curare in modo efficace. Una patologia può essere provocata, ad esempio, da un enzima iperattivo e inibendolo si può eliminare la malattia. Una volta identificato l’enzima si può sviluppare un farmaco inibitore. Questa fase è gestita dalla ricerca di base e non ha una durata precisa, si parla comunque nell’ordine degli anni.

Quando il bersaglio è stato individuato, confermato e validato con assoluta certezza, bisogna trovare una molecola in grado di colpire tale bersaglio con la più alta efficienza e la maggiore precisione possibili. Questa, da un certo punto di vista, è la fase più caotica. Per trovare una singola molecola si può fare uno screening casuale di enormi banche dati formate da migliaia di molecole, anche se in realtà oggi si cerca di fare una ricerca più mirata.

Per trovare una molecola di interesse si possono studiare le molecole esistenti e i dati dalle osservazioni cliniche condotte precedentemente su altri composti. Spesso farmaci scartati perché ineffficaci per una patologia possono rivelarsi utili per combatterne un’alta.

Il Minoxidil è l'esempio di un farmaco "riscoperto" per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l'ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Il Minoxidil è l’esempio di un farmaco “riscoperto” per un suo effetto secondario. Registrato nel 1979 come antipertensivo aveva tra gli effetti collaterali l’ipertricosi (aumento di pelosità). Venne registrato nuovamente come rimedio contro la caduta dei capelli.

Si possono inoltre cercare principi attivi in natura, da sempre fonte di molecole bioattive, oppure si possono usare approci più razionali: grazie alle moderne tecnologie di calcolo e simulazione, infatti, oggi nuove molecole possono essere progettate e disegnate in modo che possano interagire efficacemente con il bersaglio d’interesse.

Ultimo ma non ultimo va ricordato anche il caso. Sembra assurdo ma le scoperte più o meno casuali, la cosiddetta serendipity, hanno contribuito a passi fondamentali della ricerca medica. Si pensi alla penicillina o al Viagra, inizialmente studiato come trattamento per l’angina pectoris.

L'uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

L’uso farmaceutico dei cannabinoidi è un esempio lampante di molecole bioattive scoperte in natura ed utilizzate in medicina.

Dopo anni di studio e collaborazioni interdisciplinari, le decine di migliaia di molecole iniziali sono ridotte a poche centinaia. Una delle critiche principali riguarda la scarsa efficienza di questo processo a fronte delle migliaia di molecole scartate. Ma si tratta in verità di un processo di raffinamento e accurata selezione. Nessun prodotto o nessuna invenzione nasce da un singolo progetto e da un singolo tentativo.

Superata la ricerca di base, queste poche centinaia di molecole (circa il 5%) arrivano alla fase preclinica di Fase I e di Fase II. Queste sono le fasi in cui entranto in gioco le sperimentazioni in vitro (su colture cellulari e batteri) e le tanto discusse sperimentazioni in vivo (su modelli animali, in genere una molecola deve essere validata su due mammiferi differenti, come coniglio e topo per esempio).

In queste due fasi viene valutata la tossicità della molecola in acuto (singola somministrazione) o in cronico (somministrazione ripetute) e si studiano i possibili effetti pericolosi per la fisiologia dell’organismo. Ogni aspetto viene considerato, dai possibili danni al DNA alla cancerogenicità, dall’interferenza con la gravidanza (effetti tossici sull’embrione, sul feto o sulla madre) agli effetti sul sistema nervoso. Nessun sistema fisiologico viene ignorato. Dall’intestino al sangue tutto l’organismo viene analizzato per valutare la sicurezza della molecola.

Da questa lunga fase di sperimentazione preclinica escono una manciata di molecole che, se approvate per la sperimentazione clinica, diventano candidati farmaci. Per dare un’idea della rigidità dei test della fase preclinica basti pensare che su circa 250 molecole testate solo 5 arrivano alla fase clinica (circa il 2%)

Chiudo con un’immagine riassuntiva dell’imbuto che porta alla nascita di un farmaco a partire da migliaia di possibili candidati. Nella prossima puntata approfondirò la fase clinica (trial) e la commercializzazione finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

Immagine riassuntiva della nascita di un farmaco. Da migliaia di possibili candidati alla singola molecola finale.

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Metamorfosi: la scienza del cambiamento.

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Il titolo di questo post è preso in prestito dal magistrale documentario della BBC “Metamorphosis: the science of change” che analizza uno dei fenomeni più affascianti della vita, la metamorfosi appunto.

Il documentario di David Malone è del 2013 ed è visibile liberamente ed interamente su YouTube (lo incollo qui di seguito). Se non volete anticipazioni vi consiglio di smettere di leggere questo post e dedicare la prossima ora alla visione di questo viaggio nel mondo del cambiamento:


La metamorfosi, il cambiamento radicale della forma di un organismo vivente, è un fenomeno estremamente potente che affascina da sempre gli esseri umani di qualsiasi cultura.

Da “Le Metamorfosi” di Ovidio (8 d.C.) fino a “La Metamorfosi di Franz Kafka (1915), dalle leggende su licantropi e uomini mutaforma fino a “Lo strano caso del Dottor Jekyll e del signor Hyde” di Stevenson (1886). Il mutamento di forma ha intrigato, ispirato e spesso spaventato le menti di intere generazioni.

Dal punto di vista umano la metamorfosi non è solamente un cambiamento della forma fisica legato allo sviluppo ma acquista profondi significati filosofici in relazione ad aspetti propri della natura umana. La trasformazione di Gregor Samsa, ad esempio, rappresenta la caduta di un uomo dal un contesto sociale in cui è sempre stato inserito mentre la transizione tra Jekyll e Hyde analizza la dicotomia dello spirito umano.

Locandina di uno dei primi adattamenti cinematografici del racconto breve di Stevenson. “Dr Jekyll e Mr Hyde” per la regia di John Stuart Robertson (1920) [fonte: Wikipedia]

In Natura la metamorfosi è associata alla crescita dell’individuo, alla transizione dalla fase giovanile alla fase adulta. L’esempio sicuramente più noto è rappresentato dalla trasformazione del bruco in farfalla.

Nel passaggio dalla goffa forma larvale alla leggiadra e svolazzante forma adulta a cambiare non è solamente l’aspetto fisico ma l’intima natura della vita dell’insetto stesso. Le cellule che compongono il bruco si riorganizzano radicalmente e la creatura che emerge dalla crisalide è completamente rinnovata. Un nuovo aspetto, nuovi organi, un nuovo cervello, nuove abilità (il volo), nuove abitudini alimentari ed un nuovo scopo nella vita.

Se l’obiettivo del bruco è nutrirsi il più possibile, infatti, quello della farfalla è di riprodursi cercando un luogo dove la prole possa crescere in salute. Per questo la farfalla si alza in volo allontanandosi dalla zona povera di cibo lasciata dalla propria vorace forma larvale.

Una farfalla esce dalla crisalide completando la propria metamorfosi.

Il bruco e la farfalla sembrano non avere nulla in comune, ed è esattamente qui che risiede la meraviglia della metamorfosi. Il bruco e la farfalla sono infatti in tutto e per tutto lo stesso individuo, con lo stesso patrimonio genetico. Un singolo individuo, in grado di vivere due vite completamente differenti l’una dall’altra. Un cambiamento talmente radicale da ispirare le leggende secondo le quali il dio induista Brahma concepì l’idea della reincarnazione proprio dopo aver osservato una farfalla librarsi in volo dalla propria crisalide.

Ma la metamorfosi del bruco, condivisa da numerosi altri insetti, non è l’unico esempio di questo fenomeno.

Animali più vicini a noi rispetto agli insetti sono infatti in grado di mutare la propria forma nel corso della vita. È il caso, ad esempio, di Echinodermi come i ricci di mare (so che sembra strano ma non sono così lontani da noi all’interno dell’albero dell’evoluzione) o di Anfibi come le rane.

Proprio la trasformazione del girino in una rana adulta sembra portare la metamorfosi ad un altro livello. Se il bruco subisce la metamorfosi nel momento in cui il suo corpo interrompe la produzione di un ormone che lo mantiene allo stadio larvale, il girino in un qualche modo gestisce direttamente la propria metamorfosi, scegliendo quando diventare una rana in base agli stimoli che riceve dall’ambiente.

Non si può ovviamente parlare di scelta consapevole ma il girino riesce ad interpretare segnali dal mondo esterno (quali la temperatura, la profondità dell’acqua, il livello di predazione subito dai suoi fratelli…) e a regolarsi di conseguenza. Se un predatore inizia a decimare la popolazione di girini i superstiti “capiscono” che è meglio cambiare aria e attivano la metamorfosi verso lo stadio di rana adulta in grado di rifugiarsi all’asciutto. Se lo stagno è tranquillo e l’acqua profonda e ricca di cibo, invece, il girino può rimandare la metamorfosi ed impegnarsi ad aumentare le proprie dimensioni per diventare così una rana più grande in futuro.

I girini possono gestire e regolare la propria metamorfosi. Per questo motivo si possono trovare, nello stesso stagno ed all’interno della stessa generazione, girini a differenti stadi della propria metamorfosi.

Nel corso del documentario Malone si interroga su come la metamorfosi possa avere un ruolo anche nell’uomo. Il nostro organismo, soprattutto nel corso dello sviluppo embrionale, va incontro ad una serie di profondi cambiamenti morfologici e funzionali, ma nessuno di essi è considerabile una metamorfosi.

Nell’uomo la metamorfosi può essere intesa ad un livello più filosofico e cognitivo che fisico. Sono le nostre idee, piuttosto che in nostri geni, a mutarsi e ad evolversi modificando la realtà delle nostre società (questo concetto è già stato popolarizzato da Richard Dawkings nel suo “Il Gene Egoista” e lo approfondirò in uno dei prossimi post).

La trasformazione delle idee e dei comportamenti nell’uomo si può però ricollegare alla metamorfosi fisica degli animali grazie all’ultimo esempio riportato nel documentario di Malone che rispolvera una delle piaghe di biblica memoria, le locuste.

La locusta è di per sé un animale solitario ma la scarsità di cibo porta gli individui di questa specie di ortotteri ad entrare in contatto tra di loro. La promiscuità fisica induce cambiamenti radicali nel comportamento degli individui prima ancora che nel loro aspetto fisico e, da animale solitario, la locusta si trasforma letteralmente in un vorace animale gregario in grado di organizzarsi nei terribili sciami formati da milioni di individui e ben noti per la distruzione che sono in grado di portare.

In alto la forma solitaria della locusta. In basso la forma gregaria. Al cambiamento comportamentale segue un netto cambiamento fisico. Proprio come nel racconto del Dr Jekyll e Mr Hyde.

Alla metamorfosi comportamentale segue, con il passare di alcune generazioni, un cambiamento fisico del corpo della locusta che muta colore e dimensioni diventando scuro e più grande. Praticamente una versione a sei zampe di Jekyll e Hyde. Anche questo caso non è considerabile come una vera e propria metamorfosi in quanto il mutamento è reversibile e non è associato alla transizione tra differenti fasi della vita; ma in ogni modo sembra riavvicinare la metamorfosi del bruco e del girino all’evoluzione e ai cambiamenti della mente e dei comportamenti umani.

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